1例高血脂症患者应用PCSK9抑制剂无应答的用药分析与药学监护

李 远,严思敏,葛卫红

0 引言

低密度脂蛋白胆固醇(L-胆固醇)是心血管疾病的一个公认的并且能够调节的危险因素。2003年,编码原蛋白转化酶枯草杆菌素/kexin9型(PCSK9)的基因突变被确定为常染色体显性家族性高胆固醇血症的重要遗传因素,PCSK9抑制剂成为一种能有效降低L-胆固醇的新型药物[1-3]。但是在临床使用过程中会出现患者对PCSK9抑制剂异常应答的现象。本文报道了1例高血脂症患者,在降脂治疗期间出现他汀类药物不耐受和PCSK9抑制剂无应答现象,临床药师配合临床医师对患者进行及时处理和降脂方案的调整,使患者的不良反应症状得到缓解,通过分析PCSK9抑制剂无应答的发生机制及临床特点,结合患者实际情况,制定了下一步治疗方案。

1 病例资料

患者,女,59岁。既往无高血压、糖尿病等慢病病史,无吸烟、饮酒不良嗜好,否认药物、食物过敏史。6个月前体检发现血脂偏高,近2个月加强运动强度与饮食控制,2022年6月1日于我院心血管内科门诊就诊,当日完善相关检查:血压127/80 mmHg,心率78次/min,身高158 cm,体重45 kg,无头晕、胸闷、胸痛、呕吐症状,此前3个月内未服用任何药物;我院门诊检验科复查生化全套:TG 0.6 mmol/L,TC 7.48 mmol/L↑,H-胆固醇2.3 mmol/L↑,L-胆固醇4.78 mmol/L↑,其余指标在正常范围内。双侧颈动脉彩超显示:双侧颈动脉管径对称,内-中膜不厚(右侧IMT:0.07 cm,左侧IMT:0.06 cm),多普勒血流频谱未见异常。根据《中国高血压患者血压血脂综合管理的专家共识》[4]标准,该患者心脑血管病10年发病风险评估为低危。疾病诊断:高血脂症。

2 主要治疗经过

2022年6月1日门诊就诊后,由于我院相关B超检查需要预约或者当日无法出结果和患者非本地居住等客观原因,患者无法及时来院就诊。临床医生于7月2日复诊患者,给予辛伐他汀片(商品名:舒降之 批号:W028599)40 mg降脂治疗,疗程1个月。8月2日,患者主诉服药期间出现双腿肌肉酸痛,丙氨酸氨基转移酶64.5 U/L↑,天冬氨酸氨基转移酶62.9 U/L↑,碱性磷酸酶70.5 U/L,谷酰转肽酶14 U/L,乳酸脱氢酶333 U/L↑,肌酸激酶833 U/L↑,TG 0.65 mmol/L,TC 4.95 mmol/L,H-胆固醇2.29 mmol/L,L-胆固醇2.32 mmol/L。临床医生遂咨询门诊临床药师:患者出现肌损症状是否与降脂药物相关。临床药师对患者治疗方案和用药前后血液指标变化进行详细评估,并对患者日常饮食以及近期活动情况进行详细问诊,同时利用Morisky量表进行用药依从性评分,评分8分,依从性高,查阅相关文献,最终判断患者出现肌肉损伤症状与辛伐他汀相关,建议停服辛伐他汀。医生接受建议停用辛伐他汀,继续观察,1个月后复诊。

患者9月2日复诊,诉停药后肌肉酸痛的症状消失。TG 0.51 mmol/L,TC 6.03 mmol/L↑,H-胆固醇2.21 mmol/L,L-胆固醇3.7 mmol/L↑,其余指标在正常范围内。临床医生遂咨询门诊临床药师后续降脂方案如何调整。由于患者1个月前出现药物不良反应,遂咨询临床药师是否有无肌损发生风险的降脂药物可供选择,临床药师建议患者他汀类药物不耐受后改用PCSK9抑制剂继续降脂治疗。医生接受建议,改用依洛尤单抗注射液(商品名:瑞百安,批号:1152194)140 mg,Q2W皮下注射给药,1个月后复查。10月14日复诊,TG 0.62 mmol/L,TC 6.47 mmol/L↑,H-胆固醇2.5 mmol/L↑,L-胆固醇3.55 mmol/L↑,其余指标在正常范围内。临床医生遂咨询门诊临床药师:患者改用PCSK9抑制剂后血脂无明显改善,请查找具体原因,后续降脂方案如何调整。临床药师对患者近期生活方式(饮食状况)、用药依从性和注射技术进行评估,并查阅相关文献,由于患者仅应用PCSK9抑制剂1个月,所以建议临床可以继续该降脂方案治疗并观察疗效。医生采纳建议继续开具依洛尤单抗注射液Q2W皮下注射给药,且均由我院门诊注射室护士注射给药,1个月后复查。11月24日复诊,TG 0.58 mmol/L,TC 6.21 mmol/L↑,H-胆固醇2.31 mmol/L↑,L-胆固醇3.56 mmol/L↑,其余指标在正常范围。临床药师通过对患者近期生活方式(饮食状况)评估,并查阅相关文献,判断患者应用PCSK9抑制剂无应答,建议停用瑞百安,鉴于患者有辛伐他汀肌损史,改用瑞舒伐他汀(商品名:可定 批号:504347)和依折麦布(商品名:益适纯 批号:W027857)降脂治疗,瑞舒伐他汀10 mg/d,依折麦布10 mg/d,医生采纳建议。

12月22日复诊,患者主诉服药期间无任何不适感,药师利用Morisky量表进行用药依从性评分,评分为8分,用药依从性高。TG 0.42 mmol/L,TC 3.41 mmol/L,H-胆固醇2 mmol/L,L-胆固醇1.13 mmol/L,血脂达标,其余指标也均在正常范围内。

3 药学监护

3.1 他汀类药物不良反应的识别和相关性评价 临床药师根据患者的治疗方案和治疗前后肌酸激酶指标变化,结合患者自身的情况和临床症状进行综合评估,最终评估肌肉损伤与辛伐他汀相关。根据《药品不良反应报告和监测管理办法》相关标准,该患者的肌肉损伤与辛伐他汀的关联性为很可能,具体依据如下:①合理的时间关系:患者治疗前无明显肌肉酸痛症状,肌酸激酶指标在正常范围内,且治疗1个月后肌酸激酶上升至大约正常值的8倍,临床药师利用Morisky量表对患者进行用药依从性评估,评分为8分,依从性高,同时排除患者近期剧烈活动、外伤、自行服用其他药物和食物等其他可能致肌酸激酶升高的因素;②肌肉不良反应事件为他汀类药物不耐受的原因之一,辛伐他汀说明书中指出其导致的骨骼肌肉疼痛的发生率≥1%,该患者为59岁女性,体重指数为18 kg/m2,偏瘦,临床相关研究显示,体型瘦小的老年女性患者发生他汀类药物相关肌肉损伤的风险更高[5];③停药后反应消失,患者停服辛伐他汀后1个月,肌肉酸痛症状消失,且肌酸激酶指标恢复正常;④没有再次使用该药;⑤排除疾病的影响,患者服用辛伐他汀1个月后,TC、TG、H-胆固醇、L-胆固醇等指标降至控制目标之内,且服药期间并未罹患新的疾病。

3.2 药物性肌肉损伤的临床特点、潜在机制及替代药物的选择 临床上约29%服用他汀类药物的患者出现肌肉不良反应,而且出现的时间一般是服药1个月[6-7]。他汀类药物导致肌肉相关不良事件可能存在以下机制:①他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶,从而减少下游中介体,这导致了参与细胞生长的相关蛋白的异丙基化作用的减少[8];②他汀类药物可能影响线粒体的抗氧化功能[9];③他汀类药物可能具有促凋亡作用,并通过上调相关基因来诱导骨骼肌萎缩[10];④在一项研究中,在他汀类相关肌肉损伤患者中发现了RyR受体的异常表达,这表明他汀类药物可能存在改变钙稳态的作用[11]。《2019年他汀类不耐受的专家共识》建议,一旦患者出现肌肉损伤症状并且肌酸激酶水平升高到正常值的3～10倍,应立即停用他汀类药物[12]。研究表明,超过90%的患者停止他汀类药物治疗后1个月,肌酸激酶可恢复至正常范围内[13]。因此,当使用某一种他汀类药物出现肌病症状时,可暂时停药或换PCSK9抑制剂或另一种如瑞舒伐他汀等较少出现肌肉毒性的水溶性他汀类药物替代治疗[14]。

3.3 PCSK9抑制剂异常应答的临床特点与潜在机制 PCSK9抑制剂的药效学研究显示,L-胆固醇在第1次剂量后7 d内出现降低,在2～3次剂量后达到稳定状态[15-16]。因此,PCSK9抑制剂开始治疗后第1个月,是首次评估治疗反应的时间点。参照Qamar等[17]的研究,将PCSK9抑制剂治疗的异常应答定义为患者的L-胆固醇降低<30%。临床上PCSK9抑制剂异常应答分为以下4种情形:①无应答:在治疗第1个月、第6个月及第12个月L-胆固醇无明显降低;②延迟应答:PCSK9抑制剂治疗后第1个月 L-胆固醇未能降低30%,但在第3剂注射后达到或超过此目标值;③应答降低:在治疗每个月的时间点L-胆固醇降低均<30%;④失去应答:在第1个月实现L-胆固醇降低30%,但随着治疗持续,L-胆固醇降低<30%。本案例中患者注射依洛尤单抗注射液后第1个月L-胆固醇下降4.1%,第2个月较第1个月略有升高,相关血脂指标具体见图1,属于PCSK9抑制剂无应答。当临床出现PCSK9抑制剂异常应答时,临床药师应首先针对患者用药依从性、近期生活方式习惯和注射技术进行评估。由于PCSK9抑制剂最常见的异常应答类型是延迟应答,所以在治疗过程的第1个月出现无应答或低应答,应建议继续PCSK9抑制剂的治疗并监测血脂,另外临床观察发现,更换PCSK9抑制剂品种并没有益处[18]。

图1 患者治疗期间相关血脂指标变化及药物调整

美国的一项研究显示,在PCSK9抑制剂异常应答者中,71%有家族性高胆固醇血症(Familial hypercholesterolemia,FH),与正常应答组相比,差异具有统计学意义,提示FH患者发生PCSK抑制剂异常应答的风险可能更高[18]。中国人群FH患病率为0.28%[19],由于目前国际上尚无统一的FH诊断标准,其诊断率很低。检测致病性基因突变是诊断FH的金标准,但本案例中的患者拒绝做相关基因检测,临床药师在对患者的药学监护中发现其直系亲属中有早发冠心病患者;其治疗前的血清L-胆固醇≥4.7 mmol/L。临床药师最终将结果提供给医生,临床医生根据《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》[20]的疾病诊断标准最后确诊该患者为FH。本案例提示临床应对FH患者的PCSK9抑制剂使用进行药学监护跟踪管理,并对两者的相关性进行深入研究。

PCSK9抑制剂异常应答的潜在机制:①单克隆抗体进入体循环时功能受损[21];②单克隆抗体在体循环中的药效降低[2]。单克隆抗体进入循环的减少可能与以下任何一种情况有关:①治疗依从性差;②不适当的给药技术;③影响全身药物吸收的皮肤因素[22]。因此,临床药师应对患者进行全面评估,排除以上可能。另外,相关基因突变导致PCSK9功能丧失,体内产生针对性的抗药物抗体,L-胆固醇受体或其配体的突变使其对PCSK9抑制的影响减小[23],这些都可能会导致患者对PCSK9抑制剂异常应答。

4 小结

评估不良反应与他汀类药物的相关性,临床药师应识别和消除潜在的诱发因素,在重新评估个人的风险后,进一步决定是否继续使用他汀类药物。PCSK9抑制剂治疗异常应答在临床上较为常见,其中近一半是由于患者对药物治疗依从性较差,其余则存在生物学相关因素[18]。本案例中临床药师参与了高血脂症患者的个体化药物治疗方案的制定,针对他汀类药物不耐受和PCSK9抑制剂治疗无应答提出合理的建议,并开展相应的药学监护,减少患者用药风险,促进临床合理用药。