中国恙虫病流行及临床研究进展（2010—2020）

谢晓菲，王高玉，黄 艺，唐川宁，彭箬岩，胡小媛，杜 江，秦爱平，尹飞飞，3

（1.海南医学院热带病转化医学教育部重点实验室，海南 海口 571199；2.海南医学院-香港大学热带传染病联合实验室，海南海口 571199；3.海南医学院公共卫生学院与全健康国际学院，海南 海口 571199；4.中国疾病预防与控制中心传染病预防控制所，北京 102206）

恙虫病又名丛林斑疹伤寒（Scrub typhus），其病原体为恙虫病东方体（Orientia tsutsugamushi，Ot），是主要通过恙螨幼虫叮咬感染而引起的一种急热性传染病。恙虫病东方体起初归属于立克次体科立克次体属，后因该病原体与其他立克次体的生物学特性有较大不同，故单独为东方体属（Orientia）［1］。恙虫病早期无临床特异性表现，多为发热、皮疹、溃疡等，部分患者伴有焦痂，与其他疾病区分困难，因而误诊率、漏诊率高。治疗不当会导致患者病情加重，出现肝脏、肾脏等多器官受累，严重者可导致死亡［2］。恙虫病患者死亡率随年龄增加而上升，未经诊断的患者死亡率可达14.3%～70%［3］。本病的治愈率与病程紧密相关，研究显示病程在一周内、两周内和两周以上的患者治愈率分别为100%、88%和71%［4］。

传统的恙虫病流行区主要位于“恙虫病三角区”，其范围从俄罗斯远东地区到巴基斯坦、阿富汗、澳大利亚，还包括了西南太平洋和印度洋岛屿国家。近年来在“恙虫病三角区”外的范围发现其感染广泛存在，例如阿拉伯联合酋长国分离出了O.chuto 株，智利出现血清检测阳性患者，非洲一些国家也陆续出现恙虫病的报道［5］（图1）。恙虫病在我国主要流行于热带、亚热带地区，云南、福建、广东等省市是我国恙虫病的高发区，但近年来我国恙虫病的流行区域不断由南向北扩展并且南北两地季节性差异明显［6］。

为进一步探究恙虫病的发病趋势、流行状况、临床表现、治疗方法及基因型进化等问题，作者根据2010～2020 年间中国各地区恙虫病研究相关文献，总结分析了恙虫病的时空分布、人群特征及临床现状。

1 恙虫病东方体的研究历史

许多国家都对恙虫病的流行情况有过报道，1951 年朝鲜战争期间相关病例的出现使人们认识到这种疾病；在二十世纪六十年代的越南战争期间，通过对美国士兵和后勤人员中发热患者进行免疫荧光法筛查发现了恙虫病［8］。日本也曾于1976～1984 年爆发过此种疾病，那时也将其称为日本江河热［9］。二十世纪八十年代开始， 恙虫病的发病范围逐渐扩大、发病率上升，其流行区域从最开始的传统地区逐渐扩展到中东、非洲、南美洲等非传染病流行地区［8］。从全球范围来看，约有10 亿人位于该“恙虫病三角区”正面临着恙虫病的威胁［10］。

我国是世界上最早记录恙虫病的国家，早在公元313 年，晋代葛洪所著的《肘后备急方》中将其称为“沙 虱 毒”［8］；1943 年 魏 曦 等 证 实 恙 虫 病 的 存 在；1948 年彭淑景等在血液中首次分离到了恙虫病东方体［11］。1986 年以前，恙虫病多流行于我国南方省份，比如海南、广州、台湾、浙江、湖北等，而自90 年代以来本病在北方省份也常有流行，例如江苏、河南、天津等地区［12］。我国曾于1990 年起停止了对恙虫病的法定检测，但由于该疾病的传播范围日益扩大，感染人数不断增多，我国于2006 年再次将其纳入了国家法定疾病监测系统中。近年随着经济的发展、气候的变化及人口的流动等一系列因素影响，各省份都相继出现了恙虫病的流行。

2 2010～2020 年恙虫病全国流行病学调查研究进展

2.1 时间分布特征

中国疾病预防控制中心统计了2006～2018 年我国12 个省份不同月份恙虫病病例分布情况，总结得出恙虫病传播过程具有明显的季节性，自5 月开始迅速增加，6～8 月达到峰值，9～12 月下降。季节分布类型以北纬31°为分界线，界线以南主要是夏季型，发病高峰在5～11 月，与媒介恙螨的活跃时期相符。界线以北主要为秋冬型，发病高峰在10～11月［5］，流行时间与秋收相吻合。最新研究发现夏季型和秋冬型疫区可能在同一省份或同一地区中交错出现［13］。

2.2 空间分布特征

除青海以外，中国大陆各省均有恙虫病报道。目前这种疾病已从中国南部，西南，东南和东部海岸扩散到中国大陆的中部，北部，东北和西北部［14］。我国代表性地区的恙虫病发病情况如下，秋冬型疫区有山东、江苏、安徽、北京及天津交界区等；夏季型疫区有浙江、福建、江西、广西、云南、四川等。其中安徽省南部、江西省中部等有部分地区属于过渡地带［15］。

我国多地区出现过恙虫病的小规模爆发流行，比如华东地区的江苏南京市、安徽阜阳市，山东蒙阴，天津宝坻等；华北地区山西侯马、翼城，天津、北京平谷等；东北地区的黑龙江、吉林、辽宁省以及华中地区的河南淮滨县等地区［16］。恙虫病的高发区域可划分为3 个子区域：北部地区为山东，安徽和江苏。西南地区为云南和四川。南部地区为海南，广西，广东，福建，湖南，江西和浙江［17］。

2.3 宿主及媒介

恙虫病的传播需要依赖媒介生物和自然宿主，它的流行趋势与宿主分布、季节更替密切相关。恙螨是恙虫病东方体感染人类的唯一媒介，啮齿类动物是最重要的中间宿主。

目前，我国已经证实的媒介恙螨有地里纤恙螨（Leptotrombidium deliense）、小板纤恙螨（L.scutellare）、微红纤恙螨（L.rubellum）、高湖纤恙螨（L.kaohuense）、海岛纤恙螨（L.insulare）和吉首纤恙螨（L.jishoum）等。恙螨主要滋生在江河沿岸、山谷森林、荒废农田等植被茂盛的地方，且各个地区种类分布不同，如地里纤恙螨主要分布在长江以南，是夏季型疫区的主要媒介螨种；小板纤恙螨在我国分布广泛，是长江以北的大部分秋冬型疫区的主要媒介螨种［13］。

鼠类中黄毛鼠（Rattus losea）、黑线姬鼠（Apodemus agrarius）和大仓鼠（Tscherskia triton）等是其宿主，其次是食虫类动物，如鼩形目等；某些禽类、猫、兔等也可感染［9］。

宿主媒介会被新出现的自然和社会因素所影响，譬如近几年工业用地减少、植被恢复、禁止焚烧秸秆等措施为啮齿动物和螨类繁衍提供了有利环境，导致新自然疫源地的形成［17］。

2.4 易感人群

各地区发病年龄以41～70 岁人群为主，其中老年人更易感。各职业中农民发病数较多。统计结果显示长时间野外作业且没有防护措施，衣物未定期清洁等是恙虫病发病的危险因素［18］。此外社会经济因素已被定为恙虫病的危险因素之一，如职业因素、受教育程度等［19］。近年来10 岁以下的儿童患病的风险升高，尤其在南部省份，但儿童又往往是易感人群中易被忽视的一部分［20］，故应该加强对农民的健康知识教育和对儿童预防教育以及制定对应措施。

3 恙虫病东方体的基因型及致病机理

56 kDa 特异性蛋白是恙虫病东方体的主要外膜蛋白，此蛋白的特异性抗原决定簇是恙虫病东方体的菌株分型基础，并决定了恙虫病东方体的免疫学特性基础。目前在全球范围内已确定的40 多种恙虫病东方体中最常见的基因型是Karp，其次是Gilliam，还有其它类型如：Kato、Kawasaki、Kuroki、Shimokoshi 等［21］。

我国主要流行Karp、Kato、Gilliam 等基因型，这些基因型在我国各个地区流行存在一定差异。长江以南流行Gilliam、Karp 和Kawasaki 等型，例如云南省多为Karp、Gilliam 型。Kawasaki 是长江以北地区主要报道的基因型，Karp 和Gilliam 等也曾出现，例如新疆维吾尔族自治区的部分地域［22］。

恙虫病东方体通过恙螨叮咬感染人，不同基因型恙虫病东方体交叉免疫反应较弱，所以患者往往会因为感染不同血清型恙虫病东方体而再次发病。恙虫病东方体感染的潜伏期为5 d～2 周，它能够感染多种类型的细胞，如巨噬细胞，单核细胞，树突状细胞等。树突状细胞和真皮层的巨噬细胞是原发感染过程中的靶细胞，它们会将病原体传播到淋巴结导致T 淋巴细胞攻击受感染的宿主细胞从而引起发病［23］。

4 恙虫病东方体的实验室检测方法

恙虫病东方体为专性胞内寄生菌，病原分离培养比较困难，血清学检测是诊断恙虫病的主要方法。感染恙虫病东方体后产生的IgM 抗体在第一周内达到可检测水平，IgG 抗体在首次感染的两周后和再次感染的一周内出现；酶联免疫吸附法（ELISA）操作简单、敏感性高、特异性强但成本较高且易受温度和时间影响；外斐试验是一种较早且耗资较小的辅助诊断试验，但其敏感性和特异性较差。其他用于恙虫病的检测方法还有免疫酶染色法、补体结合试验等［24］。

近年来，分子生物学技术在该病诊断中的广泛应用有效的提高了检测敏感度和特异度。在患者发热的最初几天中血清学检测可能会呈阴性，仅用此方法进行诊断有可能漏诊，此时可应用巢式聚合酶链式反应（nested polymerase chain reaction， Nested PCR）方法。此方法通过设计特异性PCR 引物，从而对目的片段进行扩增，但若患者使用了适当的抗生素，PCR 常常出现假阴性结果，此时可将焦痂组织样本作为PCR 的模板进行检测［25］。重组酶聚合酶扩增方法（recombinant polymerase amplification，RPA）在37 ℃条件下20 min 完成DNA 扩增，然后通过免疫层析条观察结果，对仪器设施要求低且灵敏性特异性高［26］；环介导等温扩增技术（loop-mediated isothermal amplification，LAMP）可用于恙虫病急性期的检测，扩增效率高且检测成本低［27］；宏基因组学二代测序技术（metagenomics next generation sequencing， mNGS）识别本病快速准确，可在患者缺乏特异性临床表现时应用［28］。分子技术的发展和应用提高了诊断率，因此近年来恙虫病患者增加的部分原因是由于使用了更灵敏可靠的检测方法［29］，可见分子生物学方法将是未来恙虫病病原体检测的重要研究方向。

5 恙虫病患者临床表现

恙虫病东方体所释放的毒素可使多器官受累，例如皮肤、肺、心、肝、肾、血液和中枢神经系统等［30］。所以恙虫病的临床表现复杂多样，做出正确判断需要结合临床特征与检验结果。一些特殊皮损（焦痂以及溃疡）常见于会阴、腹股沟等部位，可以作为临床诊疗的依据。但发热、淋巴结肿大等特征与许多疾病的临床表现相似，例如流行性感冒、疟疾、登革热等，而且经常出现这些疾病与恙虫病共同感染的情况［31］。

恙虫病患者的最佳就诊时间在发病2 周内，需要患者多休息饮水，维持机体水电解质平衡。高热患者可以使用解热镇痛药；皮肤出现特异性皮损的患者可以外用氯霉素、红霉素等。因恙虫病东方体是胞内寄生的微生物，所以抗感染治疗应使用能通过宿主细胞膜的脂溶性抗生素，如四环素类、喹诺酮类、大环内酯类等。一些难以通过细胞膜的抗生素如氨基糖苷类、头孢菌素类、青霉素类等治疗效果不佳［32］。

6 恙虫病问题的总结与展望

恙虫病是一种在世界范围内流行且范围不断扩大的自然疫源性疾病。尽管此种疾病死亡率相对较低，但它给社会公共卫生带来沉重负担。

研究显示自然环境因素例如降雨量、气候、植被覆盖度等因影响宿主和媒介生物的活动继而影响恙虫病的流行趋势和范围［9］。与登革热、肾综合征出血热等这一类重要虫媒传染病相比较，恙虫病影响因素研究大多停留在环境方面，而关于恙虫病未来流行趋势预测以及其与社会经济发展间的联系研究还存在欠缺。近年来我国恙虫病发病病例数与范围都有所增加但原因还未阐明。因此结合空间统计学方法和地理信息技术，对恙虫病流行、影响因素、地域分布等进行研究十分必要，可为我国恙虫病的预防控制提供科学的依据和指导。

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