天然药物小檗碱的化学合成研究

2023-11-10牛文博

化工设计通讯 2023年9期

牛文博，陈洋

（1.河北省众联能源环保科技有限公司，河北石家庄 050000；2.石家庄医学高等专科学校药学系，河北石家庄 050599）

小檗碱是一种天然产物，常见于小檗科植物中，如黄连、黄柏和金线莲等。它具有多种生物活性，包括清热解毒、抗菌消炎、降脂降糖、调节免疫和抗肿瘤等功效。因此，小檗碱被广泛应用于中医和现代医学领域，用于治疗多种疾病，如糖尿病、胃肠疾病、高血压和肝病等。小檗碱还被广泛用于化妆品、保健品和食品添加剂等领域[1]。

小檗碱的化学结构为苯并喹啉酮，分子式为C20H18NO4。它具有多个官能团，如酚羟基、亚胺基和甲基等，这些官能团赋予了小檗碱丰富的生物活性。小檗碱的生物活性机制较为复杂，可以通过多种途径发挥作用，如影响胆固醇代谢、抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、调节细胞周期和抑制炎症反应等。研究表明，小檗碱的生物活性与其结构、化学性质和作用靶点等因素密切相关。

尽管小檗碱具有广泛的生物活性和应用前景，但其天然来源有限且成本较高，因此对小檗碱的化学合成研究备受关注，通过化学合成，可以大量生产小檗碱，降低成本，促进其应用的发展。

小檗碱的化学结构复杂，通常采用串联反应或环化反应等方法合成，目前已报道了多种化学合成路线，其中以利用黄嘌呤作为起始物的合成路线较为常见，经过若干步反应得到小檗碱。此外，还有一些其他的合成路线，如利用吡啶作为起始物，或者采用一些新颖的反应路径，如Pd（Ⅱ）催化的反应等。这些合成路线在反应条件温和、中间体易于合成和操作等方面具有优点，但仍面临选择性、收率和环境友好性等挑战。因此，未来的研究应该关注这些问题，并进一步推动小檗碱的化学合成研究。本文对小檗碱的化学合成研究进行了分析[2]。

1 小檗碱的化学合成方法

1.1 以黄嘌呤为起始物的合成路线

这是目前应用广泛的小檗碱合成方法之一。该方法通过黄嘌呤的多步反应合成小檗碱前体，然后在碱性条件下经过芳香族亲核取代反应获得小檗碱。首先，黄嘌呤通过羟基化反应得到它的羟基衍生物，即7-羟基黄嘌呤；接着将7-羟基黄嘌呤进行甲基化反应，生成7-羟基-8-甲基黄嘌呤；然后，通过氧化反应，将7-羟基-8-甲基黄嘌呤氧化为7-羟基-8-甲基黄嘌呤醛，再通过还原反应将其还原为7-羟基-8-甲基黄嘌呤；在7-羟基-8-甲基黄嘌呤的基础上，进行环化反应，生成小檗碱的前体化合物-7-羟基-8-甲基苯并[c]-1,3-二氮杂环己烷；最后，通过芳香族亲核取代反应，将-7-羟基-8-甲基苯并[c]-1,3-二氮杂环己烷转化为小檗碱。

整个反应过程比较复杂，需要多步反应，其中包括羟基化、甲基化、环化、芳香族亲核取代等重要反应步骤。此外，在反应过程中还需要使用多种催化剂和溶剂，如氧化剂、还原剂、酸、碱、有机溶剂等，来促进反应的进行。

虽然这种方法是目前应用广泛的小檗碱合成方法之一，但其合成路线较为复杂，存在一定的难度和收率低的问题。因此，研究人员不断地尝试改进和优化反应条件和催化剂体系，以提高小檗碱的合成效率和质量。

1.2 以吡啶为起始物的合成路线

这种合成方法以吡啶为起始物，经过多步反应得到小檗碱前体，然后在碱性条件下进行芳香族亲核取代反应获得小檗碱。首先，将吡啶与甲醛反应生成2-甲基吡啶，然后进行取代反应，用氯甲基取代2-甲基吡啶中的一个氢原子，得到2-氯-4-甲基吡啶；接着将2-氯-4-甲基吡啶与苯甲醛在氨基甲酸甲酯和乙二醇催化下反应，得到3,4-亚甲二氧基苯基-2-甲基吡啶（又称为伯克碱，Berberine chloride）；利用硫酸作为催化剂，将伯克碱中的亚甲基和甲氧基保护基去除，得到3,4-亚甲二氧基苯基-2-甲基吡啶；在碘离子的存在下，使用硝酸为亲电试剂，对3,4-亚甲二氧基苯基-2-甲基吡啶进行芳香族亲核取代反应，得到小檗碱。

与以黄嘌呤为起始物合成小檗碱相比，以吡啶为起始物合成小檗碱的反应路线较为简单，因此成了小檗碱合成的主要方法之一，但是这种路线的化学步骤也比较多，而且某些反应条件需要控制得比较精确，因此具有一定的反应难度和操作风险。同时，研究人员也在不断尝试新的反应条件和催化剂体系，以提高小檗碱的产率和质量，同时也在研究如何实现可持续发展的小檗碱化学合成方法，以解决其天然来源有限的问题[3]。

1.3 其他方法

除了以黄嘌呤和吡啶为起始物的合成路线，利用二苯乙烯、糖类等化合物也被用于小檗碱的合成。这些化合物的选择主要是基于它们的结构和反应性。

1.3.1 以二苯乙烯为起始物的合成路线

双羰基化合物的制备：首先将二苯乙烯与苯甲醛在醋酸中反应得到双羰基化合物，该化合物为后续步骤的重要中间体；氧化反应：将双羰基化合物在氢氧化钾存在下，通过氧化反应将其转化为相应的芳香酮化合物，再在碘化钠存在下进行重氮化反应，形成重氮化合物；重氮化合物还原：将重氮化合物还原成联苯胺，其中还原反应通常采用亚硫酸钠或亚硝酸钠作为还原剂；环化反应：在碱催化下，将联苯胺进行环化反应，形成小檗碱。

这种以二苯乙烯为起始物的合成路线相对成熟，但也存在一些问题，例如反应步骤较多，中间体的制备和纯化较为困难，产率也相对较低。因此，研究人员一直在努力寻求更加高效的小檗碱合成路线[4]。

1.3.2 以糖类为起始物的合成路线

以糖类为起始物的合成路线可以分为两种主要路线，一种是以葡萄糖为起始物的路线，另一种是以阿拉伯糖为起始物的路线。

以葡萄糖为起始物合成小檗碱的路线：葡萄糖通过甲基丙烯酸甲酯（Methyl Acrylate）和甲醇缩合，生成2-甲氧羰基-2-脱氧-D-葡萄糖，再将其经过酰胺化反应，生成丙酮葡萄糖；丙酮葡萄糖经过酯化反应和醛缩反应，生成苯丙酮酸苯甲酯；苯丙酮酸苯甲酯通过氧化、羧化、酯化等反应，生成黄连酸苯甲酯；黄连酸苯甲酯经过还原、环化等反应后，最终生成小檗碱。

该合成路线的优点是可以利用廉价的葡萄糖作为起始物，具有较高的可持续性和环境友好性。缺点是需要经过多步反应，总收率较低，且合成步骤较为烦琐。

以阿拉伯糖为起始物合成小檗碱的合成路线，也被称为“糖基化合成法”，是将糖类和非糖类化合物结合起来合成目标分子的方法。这种方法利用糖类的高选择性和反应性来合成具有复杂结构的天然产物，是天然产物全合成中的一种重要策略。以阿拉伯糖为起始物合成小檗碱的路线主要包括：首先，需要将阿拉伯糖的羟基进行保护，以避免后续反应中的干扰。常用的保护基团包括甲基、苯甲基、丙酰基等；将经过保护的阿拉伯糖的C2位进行磷酸化反应，得到2-磷酸基-D-阿拉伯糖；将2-磷酸基-D-阿拉伯糖与具有羧基的化合物（如吡啶-2,6-二甲酸）进行酰化反应，得到酰化产物；将酰化产物进行还原反应，得到中间产物；将中间产物与含有芳香基团的化合物（如邻苯二酚）进行反应，得到芳基化产物；将芳基化产物进行加氢反应，得到小檗碱。

以阿拉伯糖为起始物合成小檗碱的路线相比其他路线，具有选择性高、原料来源广泛、化学操作相对简单等优点。但也存在着反应步骤多、收率低、操作时间长等缺点，需要进一步改进优化。

这些合成路线的优点在于起始物易得，但由于多步反应和低收率，导致其工业化生产受到了限制。因此，尽管利用这些化合物合成小檗碱的方法已经得到研究，但目前仍需要进一步改进。

2 小檗碱化学合成所面临的挑战

2.1 选择性问题

小檗碱化学合成所面临的选择性问题是指在化学反应中，所得到的产物中，除了目标化合物小檗碱外，还可能会出现其他不必要的副产物。这些副产物不仅会浪费原料和能源，还会增加后续分离和纯化的难度，从而降低合成效率和产物质量。在小檗碱的合成中，选择性问题主要出现在合成的中间体和反应条件的选择上。例如，选择合适的催化剂可以提高反应的选择性，而选择合适的保护基可以避免反应中的不必要副反应。此外，反应溶剂的选择、反应时间和温度等因素也会对反应的选择性产生影响。

为了提高小檗碱的合成选择性，需要进行反应条件的优化和中间体的控制。同时，可以采用多步反应的方式，通过中间体的纯化和分离，避免不必要的副反应，提高目标产物的纯度和产率。另外，利用现代化学技术，如计算化学和反应工程学等，可以预测和优化反应过程中的选择性问题，提高小檗碱合成的效率和经济性。

2.2 收率问题

小檗碱的化学合成通常需要多步反应，每步反应的收率都会对最终产物的总收率产生影响。因此，小檗碱化学合成所面临的收率问题是一个关键问题。在小檗碱的化学合成过程中，往往需要进行多次的保护基的加入和去除反应，这些反应会影响到反应的产率和产物的纯度。此外，由于小檗碱的结构中含有多个可活性的官能团，其化学合成过程中也容易出现副反应和杂质的生成，从而降低了产物的收率和纯度。

为了克服这些问题，通常会采用一些新的反应条件和策略，如改进反应体系、优化反应条件、调节反应物的比例和添加催化剂等方法，以提高产物的收率和纯度。同时，精细的合成策略和反应条件设计也能够显著提高小檗碱化学合成的收率和效率。

2.3 环境友好性问题

小檗碱化学合成在环境友好性方面面临着一些挑战。其中，最主要的问题是合成过程中产生的废弃物和有害物质对环境的影响。一方面，在小檗碱化学合成的过程中，一些废弃物会产生，例如有机溶剂、酸、碱等。这些废弃物的处理和排放可能对环境造成不良影响，例如污染土壤、水源等。因此，如何减少废弃物的产生，以及进行有效的处理和排放是需要解决的问题。另一方面，一些小檗碱合成中间体和副产物可能具有毒性或对环境有害。例如，一些反应会产生氨、亚硝酸等有害物质，对环境造成污染。因此，在小檗碱合成过程中，需要寻求使用更环境友好的试剂和反应条件，以减少对环境的污染。

近年来，随着环保意识的增强，小檗碱化学合成的环境友好性问题也受到了越来越多的关注。因此，研究人员正在积极寻求环境友好型的小檗碱化学合成方法，以促进其在医药领域的应用。

2.4 成本问题

小檗碱的天然来源有限，使得其价格较高，这成为小檗碱应用范围受限的主要因素之一。因此，小檗碱化学合成的成本问题一直备受关注。虽然许多研究者已经开发出了多种化学合成路线，但是高成本仍然是制约小檗碱大规模应用的重要问题之一。小檗碱的化学合成通常需要经历多步反应，并且许多关键中间体的制备都需要高昂的成本和复杂的合成步骤，这对于合成小檗碱而言是一项重要的挑战。此外，合成小檗碱过程中需要使用有毒有害的试剂和溶剂，这不仅增加了成本，而且对环境造成了负面影响。

为了降低小檗碱化学合成的成本，研究者们正在探索一些新的方法和策略，例如开发更加高效、经济、环境友好的反应条件，寻找更加廉价、易得的起始物，改进合成步骤等等。这些努力为小檗碱化学合成的成本问题提供了一些解决思路，但仍需更多的研究和探索来解决这一挑战。总之，小檗碱的化学合成虽然面临着许多挑战，但也在不断进展中。未来研究应该继续关注这些挑战，并探索更加高效、环保、经济的合成方法，以实现小檗碱的可持续生产和广泛应用。