湿性年龄相关性黄斑变性研究进展与未来展望

2023-11-08朱胜钰刘昳

系统医学 2023年13期

朱胜钰，刘昳

1.南京中医药大学，江苏南京 210029；2.南京中医药大学附属南京中医院眼科，江苏南京 210022

年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）是一种老年人的常见的慢性进行性黄斑退行性疾病，特征是光感受器、视网膜色素上皮、Brunch 膜、脉络膜复合体异常导致中心视力丧失，常导致地理萎缩和新生血管形成。AMD 大致可分为两种类型：干性和湿性。干性AMD 占诊断病例的大多数，但湿性AMD 是造成大部分严重视力丧失的原因，可发生在数周至数月内。湿性AMD引起的新生血管形成是严重视力丧失的最常见原因，但地理萎缩（干性AMD 的最先进形式）也会有严重的视力丧失。

据流行病学调查，全球内AMD 为在白内障和青光眼之后排名为第3 位的致盲疾病[1]。一般来说，晚期AMD 在55 岁之前很少见，≥75 岁人群中更常见。新生血管性AMD 和地理萎缩的患病率似乎在世界的不同民族和种族群体中有所区别。晚期AMD 的患病率在50 岁以后每10 年增加1 次，患病率最高发生在80 岁以后。因湿性AMD 进展快、程度重、危险大，现主要对湿性AMD 进行了广泛研究，近数十年来已取得良好成效，暂缺针对干性AMD 的有效研究进展。本篇主要论述湿性AMD 的研究进展。

1 湿性AMD 的眼部表现及特征

早期AMD 通常无症状。一些患者会注意轻微的中央畸变，特别是阅读时，还有低亮度的阅读能力下降。晚期AMD 影响中心视力，新生血管形式中会快速进展（数周或数月），萎缩形式中进展更慢（数年或数十年）。AMD 的最早症状包括阅读，驾驶或看电视时视力扭曲，以及中心视力的深色或灰色斑块（暗点），难以识别面部。如果1 只眼睛受到影响，症状可能不明显。

湿性AMD 特征是黄斑内出现新生血管形成。脉络膜新生血管形成（choroidal neovascularition,CNV）是指新血管从脉络膜毛细血管通过Brunch 膜外侧断裂进入色素亚上皮空间的向内生长。新生血管性AMD 的临床表现包括：视网膜下积液、视网膜内积液、视网膜、视网膜下或视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium, RPE）出血、脂质渗出物、灰色或黄绿色变色或斑块样膜、RPE 脱离或撕裂。疾病终末期新生血管形成导致纤维血管或萎缩性黄斑瘢痕（盘状瘢痕），可对中心视力永久性损害[2-4]。多模态成像，尤其是光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT），清晰显示这些表现，并显示玻璃膜、假玻璃膜疣的大小、位置和程度以及脉络膜新生血管的存在和活动的信息。

临床诊断：临床检查通常足以确诊湿性AMD，但细微的黄斑异常最好借助辅助检查，如OCT、荧光素血管造影（fluorescein fundus angiography, FFA）和吲哚菁绿血管造影（indocyanine green angiography, IGGA）进行检测。

OCT 可能是AMD 任何阶段的有用辅助检查。高清B 超可用于识别一些湿性AMD 特征，例如是否存在视网膜内或视网膜下积液、视网膜色素上皮脱离（pigment epithelial detachment, PED），可分为浆液性、纤维血管性和出血性PED。

FFA 通常用于确认新生血管的存在并确定病变的特征，包括新生血管形成的位置和组成。根据荧光的血管造影，新生血管病变分为经典型或隐匿型。典型CNV 的特征是明亮、均匀、早期强荧光，在晚期表现出渗漏和病变边界模糊。隐匿性CNV 可通过以下两种模式之一进行血管造影识别：纤维血管PED 或来源不明的晚期渗漏。纤维血管PED 特征是RPE 区域不规则升高（既不像经典CNV 那样明亮也不离散），常在血管造影中期出现斑点状强荧光，晚期出现渗漏或染色。

IGGA 可诊断和指导AMD 患者的治疗。染料的特性使这种血管造影模式比FFA 更好地描绘脉络膜循环。

2 AMD 的影响因素

目前临床研究已经明确了导致AMD 发病的众多危险因素。据目前的研究，年龄仍是最强导致AMD 的危险因素，晚期AMD 大部分都发生≥60 岁人群中[5]。AMD 危险因素大致分为个人因素或环境因素[1]（如吸烟、阳光照射和营养因素，包括微量营养素、膳食鱼类摄入量和饮酒）。个人因素可进一步细分为社会人口学（如年龄、性别、种族、民族、遗传和社会经济地位）、眼部（如虹膜颜色、黄斑色素光密度、白内障及其手术、屈光不正和杯盘比）和全身因素（如心血管疾病及其危险因素、生殖和相关因素、真皮弹性变性和抗氧化酶）。

个人因素来说，除了年龄，多项基于人群的前瞻性研究表明，诊断出AMD 之后，吸烟者比非吸烟者有更高的AMD 进展风险[6]。吸烟是AMD 最强（也是唯一一致同意的）可改变危险因素。韩国一项研究进一步表明，抗VEGF 治疗后渗出性AMD 吸烟者的视力增益低于非吸烟者[7]。因此，早期发现AMD 有助激励患者改变促进疾病进展的生活习惯。其余不可控的因素对AMD 风险的影响包括阳光照射、虹膜颜色、饮酒，导致C 反应蛋白和其他标志物炎症介质在AMD 中升高。早期AMD 眼睛白内障手术的风险尚不确定，并没足够的证据支持白内障手术作为晚期AMD 的危险因素。

全身因素中心血管疾病，如高血压、高脂血症，与AMD 风险并不一致[8]。一些研究中血脂升高与AMD 的风险增加有关，但在其他人中则不然[9]。

3 AMD 的治疗手段

湿性AMD 的主要治疗方法：抗VEGF 治疗、光动力疗法（photo dynamic therapy, PDT）、激光光凝、经瞳孔温热疗法（transpupillary thermotherapy,TTT）、手术等及口服药物或抗氧化剂。

尽管AMD 患病率明显上升，但失明率和严重视力障碍的发病率停滞不前，甚至有所下降。主要是因2005 年引入了一种最具侵袭性的针对AMD 形式的有效治疗方法，即渗出性晚期形式[10]。2006 年两项成功的3 期临床试验发表后，《科学》杂志将抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）治疗渗出性黄斑变性列为当年十大科学突破之一[11]。这种形式的治疗中抗VEGF 药物从眼睛直接注射到玻璃体腔中（玻璃体内给药）。其他治疗方法各有局限性，目前临床上最广泛即抗VEGF治疗，抗VEGF 治疗初始负荷阶段后的最佳维持方案一直存在争议。专家共识每月抗VEGF 治疗对于维持视力是必要的，研究表明与需要在第1 年注射7～8 次的积极按需方案相比，每月治疗的结局仅略好[12-13]。后来的雷珠单抗试验[14]确定按需方案的最佳结局，平均7～9 次注射两年内增加了13.3 个字母[13]。这项研究还表明，大多数患者在前3 个月内恢复较好，但其中大约1/8的患者恢复缓慢。

玻璃体腔内注射是研究和探索最广泛的眼内给药选择，因用针头很容易进入玻璃体腔，可以在门诊临床环境中进行。玻璃体腔允许高药物浓度，如眼内类固醇和抗VEGF 药物，并可发挥广泛的治疗效果。而玻璃体内注射易发生眼内炎、视网膜脱离和出血[15]。注射剂可能与前段结构相互作用，并可能导致白内障或眼高压，如玻璃体内类固醇。由于出口的主要途径是通过小梁网，药物或病毒颗粒可以进入体循环，从而可能引发宿主免疫反应。大多数腺相关病毒（adeno-associated virus, AAV）亚型的玻璃体内注射不容易渗透到神经感觉视网膜中，因为存在作为病毒颗粒屏障的内部限制膜（internal limiting membrane, ILM）。能够克服这一障碍的新型AAV 亚型正在研究中[16]。

临床上使用广泛的抗VEGF 剂药物目前包括国外生产的雷珠单抗、贝伐珠单抗和阿柏西普以及我国生产的康柏西普，国内临床普遍使用雷珠单抗及康柏西普。

AMD 是一种慢性疾病，在病程早期，即使有效治疗的阶段[17]，也无法通过因果指导的治疗使致病机制级联反应停止。只有长期密集和持续的治疗，才能对其病程产生积极影响。故除抗VEGF 治疗，其余针对湿性AMD 治疗的方法也在研发及讨论中。

现阶段广泛讨论了AMD 的膳食补充剂。该领域最可靠的临床试验数据来自自适应随机试验方法（adaptive random early detection, ARED）。每项试验都需数年时间进行，调查膳食补充剂对AMD 进展的推定影响。1 年发表的AREDS-2001 的主要发现是，高剂量补充维生素C 和E，β-胡萝卜素和锌对中期AMD 患者有积极作用[18]。我国文章也表明有效的天然或人工抗氧化剂是AMD 重要的治疗手段，但营养干预对AMD 进展的影响已在国外研究得到观察[19]。德国眼科学会根据德国营养学会的研究，建议均衡饮食进行初级预防[20]。关于口服抗氧化剂，尚未有统一定论。

3.1 湿性AMD 的中医治疗

抗VEGF 疗法时间长，费用高，存在一定复发率，患者经济负担较重，并许多患者有持续的慢性黄斑水肿，部分患者对抗VEGF 无应答。越来越多的文献指出中医药对湿性AMD 有较好的作用，成为讨论热点[21-22]。祖国医学认为AMD 属“视瞻昏渺”“视直如曲”“暴盲”等病范畴。多由年老体衰、情志内伤、禀赋不足、脏腑功能失调所致，主要病位在肝、脾、肾三脏，年龄、禀赋等多原因所的肝肾虚衰、脾气不足是引起AMD 的深层原因，同时与痰浊、瘀血、水湿、热邪等多种病理因素密切相关，为本虚标实之证[23]。

《国际中医临床实践指南年龄相关性黄斑变性（2021-12-14）》[24]文中治疗原则，治法以补肾健脾、凉血化瘀、软坚散结为主要原则。萎缩性AMD 常以虚为主，虚中兼瘀，在补虚的同时兼活血化瘀。湿性AMD 抗VEGF 治疗结合中医辨证论治，会获得更佳的疗效[25]。

据多位中医大家及各地中医临床疗效观察，中医药治疗湿性AMD 多用补虚药、利水渗湿药和活血化瘀药[26]。研究中药方剂之间的药物相互作用，分析药物之间的配伍、组成、功效与本病的关系，分析治疗湿性AMD 的核心方剂，会为湿性AMD 患者提供更好的治疗方案。

3.2 湿性AMD 与人工智能、基因治疗

基因治疗在全新发展，有研究指出因视网膜疾病的患病率和目前此类疾病对受影响患者的治疗负担，将眼部基因疗法正确递送到靶组织为病毒载体基因疗法，是全新的挑战。病毒载体基因疗法是湿性和干性AMD 等视网膜疾病的创新治疗选择，未来几十年内会处于视网膜治疗的最前沿。将可以彻底改变湿性和干性AMD 的治疗[27]。

未来几年人工智能将成为检测眼底的趋势。一些学者建议使用基于人工智能的眼底照片算法为筛查和诊断工具的一种形式[28]。一些研究表明，人工智能技术更准确地预测湿性AMD 的存在及演变及进展，已有不同的研究描述了人工智能在AMD接受抗VEGF 治疗的患者的临床过程[28]。此外最近开发了一种新颖的视网膜成像技术——视网膜细胞凋亡检测，能够检测活眼中的应激细胞和凋亡细胞。人工智能辅助算法的技术在检测AMD 方面取得了有希望的结果，需进一步的研究来验证这些发现。还可能有助于监测和预测对边尚未发生病变的眼睛的临床病程。