围手术期血红蛋白水平与患者预后及非心脏手术后心肌损伤发生率的研究进展

刘在博 吕蒙 王月兰

1.山东第一医科大学第一附属医院麻醉与围术期医学科，山东 济南 250014；2.山东第一医科大学（山东省医学科学院）研究生部，山东 济南 250117

研究表明，在45岁及以上接受重大非心脏手术的患者中，患者的院内或术后30 d死亡率超过1%；其中大约50%的患者是由于手术后心血管并发症所致，心源性死亡是患者术后30 d内死亡的主要原因［1-2］。因此，早期发现围术期心血管并发症的高危人群对于降低围术期的死亡率非常重要。非心脏手术后心肌损伤（myocardial injury after noncardiac surgery， MINS）是术后常见的并发症并与患者术后死亡率密切相关［3-4］。目前，临床上通用的心肌梗死（myocardial infarction， MI）诊断标准需在至少观察到肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn）值超过正常值的第99 百分位上限的基础上，发现患者心肌缺血症状、新发缺血性心电图表现或心肌缺血影像学证据［5］。大多数合并MINS 的患者除cTn 升高外无其他临床表现［6］，故依照MI 诊断标准易忽视大部分MINS 患者。然而无论是否出现明显的临床症状或体征，MINS的死亡率几乎一样高［4，7］。

约40%的手术患者存在术前贫血［8-9］，术前贫血与非心脏手术后的死亡率独立相关，即使是轻度贫血也与各种术后并发症相关［10-12］。术前贫血造成血液携氧能力降低，损害心肌供氧，并导致机体提高心排血量以维持氧需［13］。研究表明，术前贫血与MINS 独立相关［14］。由于缺乏证据表明自由输血策略可以降低术后并发症的发生率和死亡率，目前的血液管理指南提倡限制性输血策略，血红蛋白输血阈值低至70 或80 g/L［15-16］。在术中出血、静脉输液造成血液稀释或患者自身条件等影响下，术后贫血为术后常见并发症且与MINS独立相关［17］。

1 MINS

1.1 MINS的定义

证据表明，许多患者存在围术期心肌损伤，且这种损伤不符合心肌梗死的诊断标准［4］。围术期心肌损伤是由于心肌氧供需不平衡导致心肌缺血的结果［18］。在非心脏手术患者血管事件的队列评估(vascular events in noncardiac surgery patients cohort evaluation， VISION)研究中，MINS 被定义为在非心脏手术期间或术后30 d 内发生的缺血引起的与预后相关的心肌损伤；其诊断标准为术后30 d内由心肌缺血引起的第4 代心肌肌钙蛋白t（cardiac troponin T， cTnT）峰值 ≥ 0.03 ng/mL；非缺血性肌钙蛋白升高（如肺栓塞、败血症、新发房颤、肾衰竭）的患者被排除于MINS的诊断之外。该研究还发现发生MINS 的患者中仅有约15.8%出现缺血症状［4］。通过对VISION 研究的进一步分析，使用超敏肌钙蛋白T（hypersensitive troponin T， hsTnT）可将MINS定义为：术后30 d 内hsTnT ≥ 20 ng/L 且绝对变化至少5 ng/L 或术后30 d 内hsTnT 绝对值≥ 65 ng/L［7］。MINS 的定义比MI 的定义更广泛，因为它不仅包括MI，还包括其他因缺血引起的与预后相关的围手术期心肌损伤。对于MINS的诊断，肌钙蛋白T优先级高于肌钙蛋白Ⅰ，且不要求患者存在心肌缺血特征。

1.2 MINS的发生机制

MINS 的发生机制尚不明确，有学者认为其与围手术期MI机制相似。第3版MI通用定义开始将MI 分型［19］，其中1 型和2 型在非心脏手术围手术期最为常见。1 型MI 由动脉粥样硬化血栓性冠状动脉疾病引起，通常为动脉粥样硬化斑块破裂（破裂或侵蚀），是非手术人群MI 的最主要类型。2 型MI继发于与急性动脉粥样硬化血栓形成无关的心肌氧供需不平衡。有些患者出现心肌缺血症状后很快死亡，未发现缺血性心电图改变或未检测心脏生物标志物，归类为3 型MI；但如果尸检发现梗死相关动脉有新鲜或最近的血栓时，应将其重新分类为1型MI。4型和5型MI为冠状动脉手术相关MI。目前关于MINS的发生机制倾向于2型MI［20］。

1.3 MINS的危险因素

患者高龄、存在较多心血管危险因素及并存心血管疾病均与MINS 发生率相关。研究表明，MINS术前独立危险因素包括但不限于：高龄（≥ 75 岁）、男性、糖尿病、高血压、术前贫血、持续性心房颤动、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、高风险冠状动脉疾病、外周血管疾病、脑血管意外、肾功能不全及急诊或抢救手术［2，4，14，21-25］。MINS的围术期危险因素包括低血压、心动过速、出血量过多、血液高凝状态、低氧血症、低体温、感染、术中输血、术后镇痛不足及使用血管活性药物等，麻醉方式与MINS 的关系尚不明确［21-22，26］。

1.4 MINS的临床表现

VISION 研究表明，大多数MINS 患者仅出现cTn 升高而无明显的临床表现，80%以上的患者无缺血症状（胸痛或颈、下颌、手臂放射痛，呼吸困难，肺水肿，恶心呕吐等），30%左右的患者出现缺血性心电图表现（病理性Q 波、ST 段抬高、T 波低平或倒置、左束支传导阻滞等）；发生MINS 的患者中仅41.8%符合MI 的通用定义；58.2%的MINS 患者没有出现缺血特征，因此不能诊断为MI［4］。研究认为，超过85%的MINS 发生在非心脏手术后的48 h内，此时大多数患者使用了止痛药物，从而掩盖了缺血症状；在非心脏手术后未进行cTn 监测可能造成超过80%的MINS 患者及50%以上MI 患者的漏诊［4，7］。

1.5 MINS的预后

与未发生MINS 的患者相比，MINS 患者出现非致死性心脏骤停、充血性心衰、心源性卒中的风险显著提高；人群的归因风险模型表明，在非心脏手术后30 d内发生的成人死亡中约34.0%与MINS相关［4］。一项前瞻性观察性队列研究表明，约13%的非心脏手术患者术后出现MINS， MINS最常见于大血管手术（24%），在泌尿及妇科手术中较少见（10.4%），MINS与患者术后30 d死亡率增加显著相关［27］，其他研究也佐证了这一观点［4，6，17，22］。VISION研究表明，有或无缺血特征的MINS 患者30 d 死亡率分别为13.5%和7.7%；年龄≥ 75岁、ST段抬高或新发左束支阻滞及前路缺血性心电图表现是MINS患者30 d死亡率的独立预测因素［4］。1项针对血管外科手术患者的研究证明，无论是否出现心肌缺血症状，MINS 患者术后30 d 内全因死亡率差异无统计学意义［23］。

1.6 MINS的预防和治疗

一项Meta分析的结果表明，术前使用阿司匹林或他汀类药物无法降低MINS 发生率；血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor， ACE-I）和血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blockers， ARB）类药物的术前应用与较低的MINS 发生率相关；术前临时应用β受体阻滞剂提高了MINS 发生的风险；而患者术前应用β 受体阻滞剂超过1 周，或术中大量应用β 受体阻滞剂可降低MINS的发生率［26］。然而还有其他研究表明，心血管疾病二级预防药物（如阿司匹林、他汀类药物）可能降低患者术后心脏并发症发生率及死亡率［22，28］，然而大多数MINS患者术后未接受这些药物治疗［25］。一项探讨达比加群用于治疗非心脏手术后心肌损伤患者的随机对照研究（management of myocardial injury after non cardiac surgery， MANAGE）证明，达比加群在未增加脏器出血风险的同时，降低了患者术后心血管并发症的发生率，达比加群可能有降低MINS 患者主要血管并发症风险的潜在作用［29］，且其应用不会增加患者额外经济负担［30］。

2 围手术期贫血与手术患者预后的关系

2.1 术前贫血

依据最新WHO 贫血指南，15 岁以上男性血红蛋白（hemoglobin， Hb） ≥ 130 g/L、15 岁以上女性Hb ≥ 120 g/L、孕妇Hb ≥ 110 g/L为非贫血状态；贫血诊断标准为：15 岁以上男性Hb ＜ 130 g/L，女性Hb ＜ 120 g/L，孕妇Hb ＜ 110 g/L。贫血程度分级：15岁以上男性，轻度：Hb 110 ～ 129 g/L；中度：Hb 80 ～109 g/L；重度：Hb ＜ 80 g/L。15 岁以上女性，轻度：Hb 110 ～ 119 g/L；中度：Hb 80 ～ 109 g/L；重度：Hb ＜80 g/L。孕妇，轻度：Hb 100 ～ 109 g/L；中度：Hb 70～ 99 g/L；重度：Hb ＜ 70 g/L。术前贫血普遍存在于围手术期，是患者术后不良结局的独立影响因素。一项大型回顾性队列研究表明，相较于非贫血患者，术前贫血患者的年龄更高（≥ 65岁），患糖尿病、血液肿瘤疾病、全身性脓毒血症，合并心血管、呼吸、肝胆、肾脏及神经系统疾病的比例更高，慢性类固醇使用史、既往1 个月内手术史和手术伤口感染的发病率也更高，而肥胖患病率较低［31］。与非贫血患者相比，术前贫血患者几乎所有术后并发症的发生率都更高，包括心血管、呼吸、泌尿系统、伤口感染、败血症、静脉血栓栓塞等；术前贫血增加了患者术后住院时间及术后并发症的发生率，轻度贫血也不例外。此外，当贫血与已知的术前危险因素同时存在时，会导致该危险因素对预后的影响显著增加，在排除年龄、性别、手术类型等因素后，即使是轻微的术前贫血也与接受大型非心脏手术的患者30 d 内并发症发生率和死亡率的增加独立相关［31-32］。

2.2 术后贫血

研究表明，异体输血与手术部位感染、肺部并发症、败血症、血栓栓塞事件和死亡率有关［33-34］。因此，目前的血液管理指南提倡围术期限制性输血策略，根据NICE输血指南，大多数患者的输血阈值Hb水平为70 ～ 80 g/L［35-40］，围术期限制性输血策略导致术后贫血发生率进一步升高。术后最低Hb水平与30 d MI 和全因死亡率的综合呈非线性相关，当Hb 浓度低于110 g/L 时，术后并发症发生率显著增加；Hb 是非致死性MI 和全因死亡的潜在可改变风险，特别是在心血管疾病患者或有心血管疾病风险的患者中［17］。

3 围手术期贫血与MINS的关系

3.1 术前贫血与MINS

术前贫血是预后不良的体征，与术后心血管系统、呼吸系统并发症、全身感染和伤口并发症、住院时间延长和ICU 住院时间延长以及死亡率增加有关［11，31，41-42］。术前贫血可能会导致围手术期低血压、心动过速和心输出量增高，加重心肌氧供需不平衡，导致心肌损伤或2型MI［5］。研究认为，术前输血增加了患者术后并发症发生率及死亡率［33，43-44］。一项大型回顾性分析表明，MINS 的发生率与贫血显著相关；对于整体人群的多变量分析显示，贫血的严重程度与MINS 之间存在分级相关性，与正常组相比，即使患者患有轻度贫血，其MINS发生率也显著高于非贫血患者；中度至重度贫血的MINS 发生率显著高于轻度贫血；与MINS 相关的术前血红蛋白的估计阈值为12.2 g/dL［14］。

3.2 术后贫血与MINS

手术出血导致的贫血降低了组织的氧合能力，从而造成血液携氧能力的下降［45-46］，可能导致心肌氧供需失衡，提高MINS 的发生率。一项针对接受结直肠手术患者的回顾性研究表明，在术后Hb 浓度较高的患者中，MINS 极为罕见，术后Hb 浓度与MINS发生率呈负相关［17］。

4 总结与展望

研究表明，围术期Hb水平与MINS的发生率相关，但与低血压一样，这种关系是否为因果关系，是否需要干预，其关系仍不明确。目前的研究对不同年龄、性别患者是否存在贫血采用不同的阈值。患者术中Hb 水平的变化也未纳入考虑范围，未来的研究可加强患者术中Hb水平变化的监测。患者术中出血量的明确标准尚未建立，且受外科医生主观判断影响，难以准确评估，难以推导MINS与术中出血量的联系。有些因非缺血性因素导致hsTnT升高的患者也纳入了评估，这可能造成既往研究对MINS 发生率的高估，如何正确评估患者是否发生了MINS依然是一个亟待解决的问题。既往研究表明，不同类型手术患者的MINS发生率不同，今后的研究可根据患者手术类型、手术方式、手术体位分别展开。此外，患者围术期是否输血、输血类型、输血量与MINS 的关系尚未有明确结论，制定详细的围术期血液管理策略也许是未来相关研究的重点。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突