阿尔茨海默病的诊治进展

周燕，谢国民

阿尔茨海默病（AD）是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍伴日常生活能力下降为特征的一类中枢神经系统退行性疾病，是痴呆最常见的原因。中国60 岁及以上成年人痴呆患病率为6.04%，预计到2050 年世界AD人数将达到13 150 万人[1]。AD 发展过程是一个从临床前AD 阶段到重度痴呆阶段的连续体，包括临床前AD、AD 源性轻度认知障碍和AD 源性痴呆。临床前AD 又称主观认知下降（SCD），是AD 连续体的第一个临床表现。AD 病理学特征包括进行性神经变性、大量 -淀粉样蛋白（A ）聚集形成的神经炎性斑和Tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结[2]。外周血生物标志物中的A 、Tau 蛋白是目前研究的重点。目前市面上获得美国食品和药物管理局（FDA）批准用于AD 的对症治疗药物主要为乙酰胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）和N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）拮抗剂两大类，只能适度有利于AD的症状阶段，无法有效延缓AD的进展。目前关于药物研究的重点是针对AD 病理学发病机制，旨在开发延缓或停止AD 病程的治疗手段。以抗A 治疗为代表的疾病修饰疗法（DMT）是研究的热点。本文总结各类外周血生物标志物和治疗方案的研究进展，以便能更有效的识别早期AD以及针对病因行AD 精准化治疗。

1 外周血生物标志物的研究进展

1.1 外周血A 相关生物标志物 A 是淀粉样前体蛋白水解生成的一种长度不等的肽，其中A 40 和A 42 是最受关注的两个变体。

1.1.1 血浆A 40 和A 42 许多研究表明在认知能力下降的过程中，血浆A 42 具有动态的非线性特征，即从认知未受损者（CU）到SCD 显著增加，而在轻度认知障碍（MCI）和AD 中下降[3]。但也有研究显示其不能预测AD 发展和识别AD 的临床风险，或显示与AD 病理学缺乏相关性，并与AD 严重程度之间也存在相互矛盾或无相关性的争议结果。目前多项研究未能就其有效性达成一致，因此关于血浆A 作为AD 的评估指标仍然存在争议。

1.1.2 血浆A 42/A 40 比值 有研究显示基线时A 42/A 40 较低与2 年内从MCI 进展为AD 痴呆的风险增加有关，这表明血浆A 42/A 40 降低与痴呆风险增加有关。同时其在预测正常人向MCI 或者AD 转化时相较于A 42 或A 40 更具价值[4]。尽管血浆A 42/A 40 还不足以作为AD独立的诊断指标，但支持其用于AD 临床试验的筛选，以选择更易罹患痴呆的个体，并且预测AD 进展和严重程度。

1.2 外周血Tau 相关生物标志物 Tau 主要存在于中枢神经系统的神经元中。磷酸化tau 蛋白（P-tau）的3 个不同位点分别为P-tau181、P-tau217、Ptau231。

1.2.1 血浆P-tau181 多项研究显示血浆P-tau181在AD 连续体中逐渐增加，且与认知能力下降相关，并指出其预测AD痴呆的纵向进展比A 42/A 40 比值、神经丝轻链蛋白（NFL）和T-tau 更准确[5]。同时发现与非AD转化为痴呆者相比，AD转化为痴呆者中其水平增高，这表明血浆P-tau181 可以区分AD与非AD神经退行性疾病[6]，例如额颞叶痴呆、血管性痴呆、帕金森病和多系统萎缩等。关于血浆Ptau181 的研究结果认为其是AD 转化为痴呆的特异性标志物可能用于区分AD与其他神经退行性疾病，并在整个临床连续体中用于筛查和预测AD 进展。

1.2.2 血浆P-tau217 研究发现血浆P-tau217 在AD连续体中随时间呈纵向增加，且与认知功能恶化和脑萎缩的纵向变化相关[7]，并且在区分其他神经退行性疾病时，其准确性也明显高于血浆P-tau181 和NFL。多项结果一致显示P-tau217 相较于P-tau181诊断性能更高，与AD 病理学的相关性更早更强[8]。因此，P-tau217 最近被提议作为P-tau181 更敏感的替代品，在监测疾病动态进展方面具有明显的优势，能够在临床实践中跟踪疾病进展。

1.2.3 血浆P-tau231 研究发现血浆P-tau231 不仅可以高精度区分AD 和CU，而且还可以区分AD 与非AD 神经退行性疾病以及MCI，推测这很可能是血浆P-tau231 的主要临床应用。且其相较于Ptau181、P-tau217、胶质纤维酸性蛋白、NFL 和A 42/A 40 能反映更高的A 病理能力[9]。因此认为其可能作为具有优势的AD 病理学分期生物标志物，在AD 快速筛查测试中表现出色的临床用途。

2 药物治疗

2.1 对症治疗

2.1.1 ChEIs 乙酰胆碱（ACh）是大脑区域的主要神经递质，胆碱能传递对记忆、学习、注意力和其他高级大脑功能至关重要。ChEIs 作为一线药物用于治疗轻中度AD，其通过抑制胆碱酯酶（ChE）来增加突触间隙ACh含量，从而提高认知和神经细胞功能。多奈哌齐最常见的副作用是短暂的胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻及食欲下降等。卡巴拉汀很容易通过皮肤进入血液和血脑屏障，因此可通过透皮给药。卡巴拉汀透皮贴剂与药丸相比避免了胃肠道副作用使得其耐受性更好。加兰他敏能够增强ACh 对烟碱能受体的作用从而促使突触前膜释放更多ACh。

2.1.2 NMDAR NMDAR 是一种由兴奋性神经递质谷氨酸控制的阳离子通道，在兴奋传递、突触整合、学习和记忆中具有重要作用。美金刚是一种非竞争性NMDAR 拮抗剂，可以阻断NMDAR 而不干扰正常的突触传递，具有安全且耐受性良好等特点，用于单独或与ChEIs 联合治疗中度至重度AD。并且对中重度AD 患者的妄想、激越等精神行为异常有一定治疗作用，尤其是针对出现明显精神行为症状的重度AD 患者，推荐美金刚与ChEIs 联合使用。

2.2 针对病因治疗 传统的AD对症治疗药物主要以改善认知症状为治疗目的，但是无法从根本上阻止AD 认知功能的恶化。因此目前以抗A 单克隆抗体为代表的AD 的DMT，通过靶向AD 病理学的病因治疗有望阻止AD 的发生和发展。以Aducanumab 和Lecanemab 为代表的抗A 单克隆抗体是一种被动免疫疗法。其通过不同的代谢途径靶向A ，增强血浆和中枢神经系统的A 清除率，从而降低大脑中A 水平和毒性。

2.2.1 Aducanumab Aducanumab 作为一种人免疫球蛋白1（IgG1）于2021 年6 月被FDA批准为第一个AD 的抗A 单克隆抗体用于治疗MCI 或轻度AD 患者。多项使用抗A 单抗治疗的动物实验发现其能够明显抑制A 毒性[10]。但Aducanumab 自获批以来仍然存在一定争议。在III 期临床实验中，约35%的患者在治疗早期发生淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）相关脑水肿（ARIA-E），18%～22.7%出现ARIA 相关微出血（ARIA-H）或头痛恶心等副作用。有研究指出尽管Aducanumab 显著减少大脑中的A 斑块，但是尚未证明它对AD 相关临床症状有改善作用。目前Aducanumab 仅被批准用于MCI 和早期AD，但不适用于中度至重度AD，并且FDA 建议对接受Aducanumab 治疗的患者需要行磁共振成像动态监测。因此尽管Aducanumab是首个获批治疗AD 的DMT 单抗，仍需进行更多的临床试验以评估其治疗效果，特别是针对无症状和A 阳性的个体[11]。

2.2.2 Lecanemab Lecanemab 作为小鼠单克隆抗体158 的人源化IgG1，是FDA 批准的第二种治疗AD 的抗A 单克隆抗体。多项动物实验结果证明Lecanemab 可以降低AD 动物模型的致病性A ，防止A 沉积。I 期和IIb 期临床试验结果表明其能够完全去除大脑中的A 斑块，且A 斑块的减少与认知功能评分改善存在正相关。针对MCI 和早期AD 的III 期临床试验结果显示，治疗组患者在18 个月后的临床痴呆评分的下降程度减少了27%，这与Aducanumab 相比是巨大提升。同时安全性评价中显示，治疗组中26.4%的患者出现输液相关反应，12.6%出现ARIA-E，且发生ARIA-E 的比例仅为Aducanumab 的三分之一左右，这表明其安全性也同样值得肯定。但是III 期临床试验仅仅是18个月的治疗周期，仍然不足以代表AD 的后续发展病程，还需要更长时间的试验来确定Lecanemab 在早期AD 中的疗效和安全性[12]。因此还需针对全球大样本量和较长周期的人群实施进一步的研究以评估Lecanemab 是否可以用作晚期AD 患者潜在的DMT。

3 评价与展望

目前由于灵敏且精确检测的进步，AD的血液生物标志物领域取得了快速进展，极大地提高了诊断的准确性。但对于AD 的治疗仍以改善症状、维持残存的脑功能为主要原则，无法改变AD 的预期寿命或整体进展。虽然目前多项研究结果显示治疗效果有限，但是针对AD 的根本发病机制进行相关研究以确定干预目标仍然至关重要。目前医学界迫切需要开发有效的方法来早期诊断和成功治疗AD，从而能够更有效的识别早期AD 以及针对病因行AD精准化治疗，提高老年人生活质量，减轻疾病带来的社会及家庭负担。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突