结直肠神经内分泌肿瘤预后列线图的构建*

廖志晓,邓跃扬,周京旭,朱津丽△

(1.广州中医药大学第一临床医学院,广州 510405;2.天津中医药大学第一附属医院肿瘤科,天津 300380;3.国家中医针灸临床医学研究中心,天津 300380;4.广州中医药大学第一附属医院肿瘤科,广州 510405)

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞,具有神经内分泌分化并表达类癌综合征的异质性肿瘤[1]。NEN既包括生长缓慢且静默的惰性肿瘤,也包括高转移性的恶性肿瘤。近年来由于内镜筛查的普及,结直肠NEN的发病率较前增加[2-3],如美国1973-2012年NEN的发病率增加了6.4倍,达到6.98/10万人年[4]。目前结直肠NEN的多数研究仍局限于病例报道或小样本量的回顾性研究,而监测、流行病学和最终结果(surveillance,epidemiology,and end results,SEER)数据库收录了大量的NEN病例。故本研究通过评估SEER数据库4 272例结直肠NEN患者的预后因素,构建列线图预测模型,以期帮助临床医生估计个体生存率并识别高危患者,提高对这一少见病的认识,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

使用SEER*Stat 8.3.9软件下载临床数据。纳入标准:(1)诊断年份为2010-2019年;(2)年龄≥18岁;(3)只有1个原发性肿瘤;(4)原发部位为结肠或直肠;(5)经阳性组织学确诊为NEN[《国际疾病分类肿瘤学专辑第三版》(international classification of disease for oncology,ICD-O-3)编码包括:8013/3、8041/3、8240/3、8244/3、8246/3、8249/3]。排除标准:(1)通过尸检或仅根据死亡证明获得诊断;(2)生存时间或死亡原因未知和随访1个月内死亡的病例;(3)病理分级、TNM分期、肿瘤直径、治疗记录、远处转移缺失或不完整。SEER数据库的数据均已消除识别信息,故本研究不需要知情同意和伦理审查。

1.2 方法

纳入的变量包括性别、年龄、肿瘤部位、组织学类型、分化程度、肿瘤直径、T分期、N分期、远处转移情况、手术和放化疗情况。根据世界卫生组织(world health organization,WHO)第五版消化系统肿瘤分类将NEN分为神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor,NET)、神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)和混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(mixed neuroendocrine-non neuroendocrine neoplasm,MiNEN)。结局指标为总生存(overall survival,OS)时间和癌症特异性生存(cancer specific survival,CSS)时间,OS时间被定义为诊断至任何原因导致死亡的随访时间,CSS时间被定义为诊断至因原发肿瘤死亡的随访时间。

1.3 统计学处理

采用SPSS26.0和R4.1.2软件进行数据分析,将患者按7∶3的比例分为训练集与验证集,训练集用于列线图构建,验证集用于模型验证。最佳截断值由X-tile软件确定。通过χ2检验比较组间基线特征。使用COX比例风险回归分析筛选独立预后因素,根据多因素分析的结果建立OS和CSS列线图,并使用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线和校准曲线评估模型的区分度和校准度,以Bootstrap法进行1 000次重抽样。基于训练集患者的列线图总分建立风险分类系统,通过Kaplan-Meier(KM)方法和Log-rank检验比较组间的生存差异,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 流行病学和临床特征比较

本研究纳入4 272例结直肠NEN患者,年龄18～95岁,男性占49.3%。肿瘤原发部位为直肠占比最高(70.5%),其次为右半结肠(20.6%)和左半结肠(8.9%)。组织学类型中NET最多(73.4%),其次为NEC(24.8%),MiNEN最少(1.8%)。高、中、低、未分化者分别占73.1%、12.9%、9.2%、4.7%。肿瘤直径0.1～<1.3 cm占比最高(66.9%),1.3～<4.7、≥4.7 cm各占20.8%、12.4%。T1、T2、T3、T4期各占69.8%、8.3%、14.2%、7.6%。N0、N1、N2期各占77.0%、20.0%、3.0%。远处转移中肝转移占比最高(8.9%),其次为肺转移(1.1%)、骨转移(1.0%)和脑转移(0.2%)。绝大部分患者接受过原发部位手术(93.4%),小部分患者接受过远处转移部位手术(3.5%)、化疗(10.0%)和放疗(2.8%)。NET、NEC、MiNEN患者1、3年OS率分别为98.4%和96.2%、74.4%和61.0%、64.6%和48.2%。训练集和验证集患者在基本临床病理特征方面比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 独立预后因素分析

在单因素COX回归分析中,纳入的变量均是预后的影响因素(P<0.05)。多因素分析结果显示,性别、年龄、组织学类型、病理分级、肿瘤直径、T分期、N分期、肝转移、原发部位手术、化疗是OS时间的影响因素(P<0.05)。性别、肿瘤部位、组织学类型、病理分级、肿瘤直径、T分期、N分期、肝转移、原发部位手术、化疗是CSS时间的影响因素(P<0.05),见表1。

表1 OS和CSS时间的多因素COX回归分析

2.3 列线图的建立和评估

基于上述的独立危险因素分别构建用于预测结直肠NEN患者1、3年OS或CSS的列线图,见图1。在OS和CSS列线图中,病理分级对预后的影响最为明显,其次是肝转移、N分期和肿瘤直径。年龄/肿瘤部位、原发部位手术、组织学类型、化疗对预后的影响中等,而T分期和性别对预后的影响不大。

A:OS列线图;B:CSS列线图。

ROC曲线见图2,OS列线图训练集1、3年曲线下面积分别为0.949、0.934,在验证集中分别为0.936、0.932。CSS列线图训练集1、3年曲线下面积分别为0.970、0.973,在验证集中分别为0.958、0.972,表明该模型的区分度良好。1、3年OS和CSS的校准曲线贴合45°对角线,提示列线图预测的存活率与实际观察值相一致。

A:OS训练集ROC曲线;B:OS验证集ROC曲线;C:CSS训练集ROC曲线;D:CSS验证集ROC曲线;E:OS训练集校准曲线;F:OS验证集校准曲线;G:CSS训练集校准曲线;H:CSS验证集校准曲线。

列线图总分的最佳OS时间阈值为228.95个月,最佳CSS时间阈值为221.27个月。训练集和验证集的KM曲线显示,低危组的预后优于高危组(P<0.05),见图3。

A:OS风险亚组训练集KM曲线;B:OS风险亚组验证集KM曲线;C:CSS风险亚组训练集KM曲线;D:CSS风险亚组验证集KM曲线。

3 讨 论

结直肠NEN具有与结直肠腺癌相似的基因特征[5],其中NEC远处转移的风险明显高于高级别腺癌[6],且中位CSS甚至低于印戒细胞癌[7]。本研究表明,组织学分化差、肝转移、N1和N2分期、肿瘤直径较大、年龄较大、右侧结肠和左侧结肠、无原发部位手术、NEC和MiNEN、无化疗、T1和T4期、男性结直肠NEN患者的预后较差。利用SEER数据库样本量大、质量控制严格的特点,这一结果较有说服力。

肿瘤的组织学类型和分化程度是评估预后的重要指标[8-9]。本研究表明,大多数NEN为高分化的NET,其细胞特征与正常的内分泌细胞类似,预后良好。小部分为低分化的NEC,异型性明显,核分裂象较高,预后较差[10]。MiNEC更为罕见,预后最差[11]。

结直肠NEN常表现为惰性生长, 然而一旦合并转移,其生存时间将明显缩短[12-13],其中肝脏和远处淋巴结是最常见的转移部位[14-15]。本研究同样发现伴肝转移和淋巴结转移者预后较差。还有研究发现,结肠NEN患者更容易伴发转移,这可能是因为直肠NEN患者可较早出现直肠出血和排便习惯改变,从而促进了癌症的早期发现[12]。本研究发现,随着年龄增长,患者的OS逐渐恶化,这一结果与大部分肿瘤患者的生存趋势相符。但年龄却不是NEN患者CSS时间的独立危险因素,这提示高龄患者可能由于合并较多的基础疾病,对治疗耐受力降低,从而导致生存期缩短[10]。

位于结肠或直肠及左半或右半结肠的肿瘤通常表现出不同的临床病理特征[16]。直肠NEN通常是小病变,低至中度组织学分化,大多数可通过内镜治疗,预后良好[2]。结肠NEN通常分化更差,更具侵袭性,需要手术治疗,预后更差[4]。右半结肠肿瘤较大,呈外生性、息肉状向管腔生长,常导致贫血;左半结肠肿瘤是浸润型、呈环绕官腔的紧缩性生长,常导致梗阻,预后更差[17]。

本研究发现,不同T分期的HR不随分期的增加而增加,且T2、T3的HR比较,差异无统计学意义(P>0.05)。有研究通过分组分析也发现TNM分期在结直肠NEN的预后评估中不够准确[18]。这可能与TNM分期仅关注肿瘤细胞的生物学特性,预后分组的效率低下有关,也可能与本研究中诊断为T2、T3、T4期患者的数量较少有关。

目前结直肠NEN依旧缺少公认的治疗方案,治疗经验大多从结直肠腺癌和小细胞肺癌的证据推断而来。首先,对于可切除的结直肠NEN,手术是首选的最佳治疗选择和治愈的唯一方法,应遵循根治性切除的原则进行手术切除和淋巴清扫[11,19]。本研究同样表明,原发部位手术可给结直肠NEN患者带来生存获益。此外,有研究发现,合并肝转移的结直肠NEN患者也可以从原发手术中获益[20-21]。欧洲神经内分泌肿瘤学会(European neuroendocrine tumor society,ENETS)指南提示,在发生转移时,原发病灶手术仍有利于缓解梗阻等局部症状和控制内分泌症状[22]。其次,全身化疗是治疗症状明显、进展迅速的局部晚期或转移性疾病的主要手段[23],多以铂类为主的联合化疗作为一线方案。欧洲医学肿瘤学会(European society for medical oncology,ESMO)指南建议对转移性NEC使用化疗[24]。需注意的是,结直肠NEN对化疗不敏感,对于非晚期患者应积极争取手术,术后辅助化疗[25]。

综上所述,性别、年龄、肿瘤部位、组织学类型、病理分级、肿瘤直径、T分期、N分期、肝转移、原发部位手术、化疗是结直肠NEN患者预后的影响因素。 基于上述结果构建了预后列线图,并被证明具有良好的预测能力,其中的高危患者需要更积极的治疗和更密切的随访,对于临床医师判断NEN患者的预后有一定价值。但本研究存在一定的局限性:(1)SEER数据库未收录有丝分裂计数、Ki-67指数和生长抑素类似物、干扰素等治疗信息;(2)回顾性研究存在固有偏倚,直接删除存在缺失数据的患者可能会引入选择偏倚;(3)个别分组的病例数较少,可能会导致统计偏差。本研究的结果仍需要前瞻性试验加以证实。