三种治疗老年慢性病的中成药中非法添加化学药物与检测方法综述

2023-11-05郑璇杏陈琏佘溢彬刘启钒王彦瑶

品牌与标准化 2023年6期

郑璇杏陈琏佘溢彬刘启钒王彦瑶

【摘要】本文结合老年慢性病的特点，总结抗风湿类、止咳平喘类和镇静安神类的中成药中添加的非法化学药物种类及其主要不良反应，对此类非法添加药物的国家标准检验方法、其他学者的检测分析方法研究情况和新型添加物的检测技术进行探析，以期为非法添加检测工作提供参考。

【关键词】老年慢性病；中成药；非法添加；化学药物；不良反应；检测方法

【DOI编码】10.3969/j.issn.1674-4977.2023.06.025

Review of Illegally Added Chemicals in Proprietary Chinese Medicines for Elderly Chronic Diseases and their Detection Methods

ZHENG Xuanxing， CHEN Lian， SHE Yibin， LIU Qifan， WANG Yanyao

（Chaozhou Institute for Drug Control， Chaozhou 521000， China）

Abstract：Considering the concerns of the masses and the characteristics of chronic diseases in the elderly， this paper summarizes the types of illegal chemical drugs added to anti-rheumatic， cough and asthma and sedative and tranquilizing Chinese proprietary medicines and their main adverse reactions. At the same time， the national standard inspection methods of such illegally added drugs， the research of detection and analysis methods of other scholars and the detection technology of new additives are analyzed， so as to provide reference for the detection of illegal additions.

Key words：elderly chronic diseases； proprietary chinese medicines； illegal additions；chemical drugs； adverse reactions； detection method

2021年5月11日，第七次全国人口普查公布，60岁及以上人口为26402万人，占18.70%（其中，65岁及以上人口为19064万人，占13.50%），与2010年相比上升5.44%。由此可见我国人口老龄化加剧。老年人体内普遍多种慢性病共存，往往共服多种药物，用药时间长，造就了一个庞大的药品消费市场。中成药因药效全面、安全性高和服用便利等优势[1]，受到越来越多老年患者的青睐。但中成药作用缓和、起效较慢，部分不法分子在其中添加化学药品，以提高药效、抢占市场、牟取暴利。消费者对非法添加化学药品的种类、剂量等信息毫不知情，而药物相互作用复杂，易产生严重不良反应，从而危害身体健康。在此笔者选择老年人中常见的风湿病、慢性呼吸道疾病和失眠等三种老年慢性病，简述中成药非法添加化学药物的情况，在此基础上探析检测方法和技术。

药品注册标准应当符合《中华人民共和国药典》（以下简称《药典》）通用技术要求，不得低于《药典》的规定。在中成药中添加化学药物必须经国家药监部门审批且应标明成分、剂量、毒副作用等信息，如治疗2型糖尿病的消渴丸（添加的成分为格列本脲）、治疗风湿性关节炎的腰息痛胶囊（添加对乙酰氨基酚）、治疗哮喘的喘舒片（添加克仑特罗）、治疗失眠多梦的复方枣仁胶囊（添加左旋延胡索乙素）等。药品上市注册前，均应完成药学、药理毒理学和药物临床试验等相关研究工作。

然而，中成药成分复杂，在中成药中随意添加化学药物，其中某些成分可能与某一化学药物发生化学反应，产生无法预知的严重不良反应，扰乱中医药市场的正常秩序，对患者的欺骗性和危害性极大。患者不知情时有可能会超量服用，造成药物中毒，甚至诱发其他疾病。按照现行《中华人民共和国药品管理法》第九十八條规定，药品所含成分与国家药品标准规定的成分不符，以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品等属于假药。根据现行《中华人民共和国药品管理法》第一百一十四条和第一百一十六条等相关规定，生产、销售假药品的，没收假药品和违法所得，并处以罚款；构成犯罪的，依法追究刑事责任。

2.1抗风湿类化学药物

风湿病是以关节、骨骼肌肉、组织、神经疼痛为共同临床特征的一组疾病，是危害老年人健康最严重的慢性病之一。病人需要长时间治疗，服用抗风湿的药物控制病情的发展。

抗风湿中成药非法添加的常见化学药物为非甾体抗炎药和糖皮质激素（其对应代表性的抗风湿类化学药物总结见表1），且有的同时添加多种化学物包括双氯芬酸钠、吲哚美辛、对乙酰氨基酚、吡罗昔康、醋酸泼尼松等[2]，患者服用此类中成药，能明显缓解症状，但长期服用会带来一系列的不良反应。非甾体抗炎药可致消化道损伤和出血，特别是老年患者还有其他疾病同时服用其他类药物时，风险会更高，如阿司匹林会增强华法林的抗凝效果，易发生出血并发症。两种或两种以上非甾体抗炎药同时服用，其疗效不仅不会叠加，反而会引发更多的不良反应。含有糖皮质激素的抗风湿中成药如果长期服用，老年人可诱发或加重消化道溃疡，造成骨质疏松症，增加感染风险等；高血压患者应慎重考虑，其会造成血中钙、钾、钠等物质代谢紊乱，加大肾脏负担；糖尿病患者须定期检测血糖、糖化蛋白和尿糖等[3]。

2.2止咳平喘类化学药物

呼吸道疾病最为常见的症状咳嗽、痰液和喘息，在老年人中特别常见，影响生活质量，严重时可诱发其他疾病，甚至危及生命。常见的老年呼吸道疾病有慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、肺气肿等。徐硕[4]等人通过查阅相关文献和归纳总结，发现止咳平喘类中成药有13类化学物质添加，较为常见的是中枢性和外周性镇咳药和肾上腺素受体激动药等6类，其对应代表性的止咳平喘类化学药物总结见表2。不合格中成药中复合添加多种药物，且含量差距巨大，最常见的方式为“茶碱+醋酸泼尼松+其他”，随意性的联合用药可能对患者健康造成严重的损害[5]。可待因、福尔可定、喷他维林和右美沙芬等中枢性镇咳药的典型不良反应为幻想，长期服用产生依赖性；茶碱的治疗窗窄，血浆浓度个体差异大，中毒药物浓度比较接近有效血浆浓度，中毒剂量与治疗剂量难以准确掌握；醋酸泼尼松在生物学上是无活性，需经肝脏转化为氢化泼尼松才具有生物活性，肝功能不全者不宜用。老年患者服用非法添加的止咳平喘中成药短时间内效果显著，但由于不清楚服用的中成药中究竟含有哪种西药成分及含量，所带来的副作用可能会贻误其他疾病的最佳治疗时机。

2.3镇静安神类化学药物

失眠也是一种老年人慢性病，是常见的生理现象，其常常与激素水平的下降有关，或是由于其他病症如疼痛引起的，同时常伴有焦虑、烦躁等表现。因此，部分老年人不得不借助镇静安神类药物来维持正常睡眠、提高生活质量。镇静安神类中成药的非法添加化学药物主要有苯二氮卓类、巴比妥类和其他类，具体的代表性化学药物总结见表3。像巴比妥类有严重“宿睡”（常见嗜睡、步履蹒跚和肌无力等）现象、强烈依赖性、明显戒断症状等不良反应[3]。苯二氮卓类睡眠多导图中增加了第2阶段的睡眠，但却减少了第3和第4阶段的深度睡眠；老年患者对苯二氮卓类药物相对较敏感，易产生过度镇静、肌肉松弛等副作用和“宿睡”后遗效应[6]，极易造成跌倒受伤。

3.1国家现有检验方法

目前，针对抗风湿类中成药、止咳平喘类中成药、镇静安神类中成药及改善睡眠类中成药中非法添加药物检测的国家标准为原国家食品药品监督管理局批准的药品补充检验方法，分别为2009025、2009031、2009024、201204、2013002[7-11]，具体检测化学药物成分总结见表4。以上补充检验方法中薄层色谱（TLC）法用于快速筛查，高效液相色谱（HPLC）法用于定性和定量测定，液相色谱-质谱联用（LC-MS）法用于验证。

3.2常见非法添加化学药物的检验技术研究成果

中成药调节和治疗老年慢性病具有一定的效果，但部分不法商家会添加常见易得且廉价的化学成分以增强其功效。笔者通过查阅近年来相关文献发现，这些化学物质用的TLC法、HPLC法和LC-MS法，均可被检测出来。

TLC法操作简单、不需要大型仪器、成本较低，适合用于非法添加物的初步鉴别、筛查，特别是在基层和边远落后地区的打假检查。近年来，也有不少学者用TLC法对抗风湿、止咳平喘等中成药非法添加的化学药物进行鉴别、检查。黄华等[12]建立快速筛查抗风湿类中药制剂中非法添加的6种糖皮质激素的TLC法，应用此法对30种抗风湿类中药制剂进行筛查，在样品中检出地塞米松和醋酸泼尼松。张赫名[13]建立TLC法快速准确地检测出抗风湿类中成药中非法添加氨基比林，用该法在市场抽检的20批次抗风湿类药品中检出1批含有氨基比林。

HPLC法是非法添加检测中比较通用的检测技术，有分离效能高、分析速度较快、专属性良好、应用范围广等优势。何睿偲等[14]采用亚3μm核壳填料色谱柱，以磷酸水溶液（pH3.0）-甲醇-乙腈溶液为流动相（梯度洗脱），建立了高效、快捷的HPLC法，在20 min内可分离21种抗风湿类化合物，并首次在阳性样品中检出奈福泮。夏方亮等[15]以0.25%甲酸铵溶液（用甲酸调至pH3.2）-甲醇为流动相（梯度洗脱），检测波长258 nm，建立了UPLC-DAD法检测止咳平喘类制剂中可能添加的14种药物，且在7 min内14种化合物分离完全，并在16种止咳平喘类制剂中检出了盐酸氨溴索、醋酸泼尼松和咖啡因。韩东岐等[16]建立了HPLC-DAD法来同时检测安神类中成药非法添加的9种安眠药物，该方法简便、快速、准确、重复性好，适用于基层药检机构检测非法添加药物。

LC-MS法是非法添加检测中常用的检测技术，将LC的高分离效能和MS的高灵敏度、高选择性相结合，且适用性高，成为药物非法添加中强有力的验证工具，保证检验结果的准确性。汪瑾彦等[5]建立了测定止咳平喘类中药制剂中16种非法添加化学药物的UPLC-MS/MS法，其中包括药品补充检验方法2009031[8]中的8种药物（2个LC-MS法），該法简便、准确、实用性强。田兰等[17]建立了UPLC-MS/MS法同时测定镇静安神类中药制剂中非法添加9种化学药品，并检出2批阳性样品，均含地西泮。马斐等[2]建立UPLC-MS/MS法测定药品补充检验方法2009024[7]抗风湿类中成药中除了保泰松外的其他12种非法添加物，探究简单稀释进样方法，减少基质效应干扰，避免了设备污染。利用该法检测中成药、非法制剂等50余批次，其中20余批检出双氯芬酸钠，20余批检出多种化合物混合添加。

3.3检验检测新方法新技术在打击非法添加中的应用

目前，有些不法商家为了规避添加物被检测到的风险，往中成药中非法添加化学药品的方式越来越隐蔽，主要以添加标准以外的成分或新型结构衍生物来规避检测[18]。可老年人由于年龄增长导致体内环境改变，肝肾功能下降，药物在体内的药动（吸收、分布、代谢、排泄）及药效均产生变化。一些药物的治疗剂量与中毒剂量更加接近，增加了不良反应发生率，这些都对检验技术提出更高的要求。“飞行时间质谱技术”适应于样品中未知化合物的初步筛查，能缩小非法添加化合物的范围；“超高效液相色谱-四级杆-飞行时间质谱法”是将液相色谱分离手段与飞行时间质谱联用，填补已有的LC-MS法对未知物定性分析困难的短板；“离子阱-飞行时间质谱法”是将离子阱质谱的多级质谱分析和飞行时间质谱的高灵敏度、高质量准确度、高分辨率结合在一起，实现对未知非法添加化合物的精准判别。通过检验技术的不断发展与应用，推广上述新技术可以克服新型非法添加化学药品的检验难题。

不法分子在中成药中违法添加化学药物，对老年慢性病的调节、治疗带来极多不良反应，甚至危及生命健康。虽然随着检测技术的不断发展，TLC法、HPLC法和LC-MS法等检测技术已经可以解决常见的化学药物添加问题，飞行时间质谱技术等新检测技术也可以进一步解决未知添加物的问题，但这对于那些唯利是图、不断变换规避检测手段的不法分子来说还远远不够。在新时代、新形势下，我们必须与时俱进，着力培养专业检测人才，通过积极探索检测技术，推动检测技术更快地更新换代、推陈出新，为打击非法添加化学药物提供人才和技术支撑，另外，有关部门还应加大对非法添加的打击惩处力度，还老年人最美夕阳红。

【参考文献】

[1]杨熠文，杨柏灿.常见老年病的中成药合理选用[J].老年医学与保健，2019，25（4）：542-544.

[2]马斐，刘向凌，张佳惠，等.简单稀释UHPLC-MS/MS法测定抗风湿制剂中12种非法添加药物[J].中国药物评价，2022，39（3）：217-220.

[3]朱依谆，殷明，王克威，等.药理学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2016.

[4]徐硕，徐文峰，金鹏飞，等.止咳平喘类中成药和保健品中非法添加化学药物检测技术的研究进展[J].中南药学，2017，15（6）：798-803.

[5]汪瑾彦，梁祈，庄玥，等.UPLC-MS/MS法测定止咳平喘中药制剂中16种非法添加化学药物[J].中成药，2022，44（1）：127-131.

[6]芮茗，韩娜.近代安眠药的研究与开发简史[J].中国药物化学杂志，2021，31（6）：460-469.

[7]抗風湿类中成药中非法添加化学药品补充检验方法：2009025-2009[S]

[8]止咳平喘类中成药中非法添加化学药品补充检验方法：2009031-2009[S].

[9]安神类中成药中非法添加化学药品补充检验方法：2009024-2009[S].

[10]安神类中成药和保健食品中非法添加褪黑素、佐匹克隆、氯苯那敏、扎来普隆的补充检验方法：2012004-2012[S].

[11]改善睡眠类中成药及保健食品中非法添加罗通定、青藤碱、文拉法辛补充检测方法：2013002-2013[S].