功能磁共振成像技术在针灸治疗抑郁症中枢机制研究中的应用进展

王浩，王珑

0 前言

抑郁症是以心境低落、兴趣减退、快感缺失、思维迟缓为特点，常伴有睡眠障碍、食欲不振、胸闷等诸多躯体不适症状为主要临床特征的一类脑功能障碍性疾病[1]。作为全球最常见的心理健康问题之一，抑郁症终生患病率约为13%[2]，影响患者的身心健康，同时也使患者的社会功能受损，加重了社会医疗经济负担[3]。现如今，抗抑郁药物大多是依据“单胺假说”研制的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂及去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药等药物，但其副作用和药物依赖性往往导致疗效欠佳。临床上采用针灸治疗抑郁症疗效显著，副作用小且具有较高的安全性，然而，其中枢机制尚未形成统一标准。功能MRI（functional MRI, fMRI）因其所具有的无创性、无辐射暴露等特点成为了最广泛的脑功能研究手段，且具有较好的可重复性以及试验结果的可验证性，能够准确反映针灸时患者大脑内部的反应，为针灸治疗抑郁症中枢机制研究提供了有效技术支持[4]。本文结合相关研究，总结近期抑郁症的相关脑功能网络异常研究以及经针灸治疗后抑郁症患者脑功能网络改善状况的研究，旨在为临床针灸治疗抑郁症提供参考。

1 fMRI技术的应用

fMRI 是根据含氧和脱氧血红蛋白的浓度比变化所导致的血氧水平依赖（blood oxygen level dependent, BOLD）效应研究脑功能区活动状态的一项技术。自fMRI 发明以来，它已成为应用最广泛，也可能是最可见的无创检测大脑的激活技术之一，其特点是映射功能连接的网络工作，提取分布在不同大脑区域的激活模式下的信息，是神经病学领域中绘制神经可塑性的核心技术。虽然fMRI 目前存在几项缺点（不可携带、方法上具有挑战性、价格昂贵和嘈杂），但它是可以提供高空间分辨率的全脑脑激活覆盖的技术[5]。其中，静 息态fMRI（resting-state fMRI,rs-fMRI）通过分析静息状态功能连接（resting-state functional connectivity, rsFC）来测量空间分布的大脑区域之间BOLD 波动的统计依赖性，rsFC 的破坏可见于阿尔茨海默病[6]、抑郁症[7]等。rs-fMRI作为一种被广泛用于测量整个大脑的神经BOLD信号自发波动的神经成像工具，可使我们对大脑的功能组织以及它是如何被损伤或疾病所改变产生进一步理解[8]，主要有局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF）及功能连接（functional connectivity, FC）三个分析指标。

ReHo 是局部脑区活动指标，其异常可反映此大脑区域的神经元同步活动的异常生成和调节机制。研究发现重度抑郁症（major depressive disorder,MDD）患者全脑的异常ReHo值在静息状态下广泛分布在多个大脑区域，其中左海马旁回、左丘脑、壳核和右角回存在ReHo 值升高和减少的双重现象，而左上额叶回、左颞中回和内侧额叶上回的ReHo 值均增加[9]。

ALFF 是衡量局部大脑活动的有效方法，可从能量的角度反映大脑局部区域代谢活动的强度，可稳定描述自发脑活动，具有较高的可信度和实用性[10]。ALFF 值升高的脑区反映神经元活动兴奋性增强，提示此处脑区的代谢增强；ALFF 值减低，说明神经元活动受到抑制。

FC 可反映不同脑区活动相关性。有研究通过对rsFC 值的分析发现抑郁症患者的双侧杏仁核较健康人有多个脑区的FC 降低[11]；另有研究发现复发性抑郁症（recurrent depressive episodes, RDE）与首发性抑郁症患者在杏仁核与边缘系统、奖赏环路、默认模式网络（default mode network, DMN）和体感运动区的FC存在差异，其中RDE的FC改变更为广泛，有助于为RDE患者提供辅助诊断方法[12]。

2 抑郁症相关脑功能网络异常的研究回顾

与抑郁症研究相关的功能网络有DMN、中央执行网络（central executive network, CEN）和凸显网络（salience network, SN）。DMN、CEN、SN 分别与大脑在静息、认知及情绪活动状态下的功能活动相关[13]，抑郁症患者的DMN、CEN 和SN 之间的内在FC 显著增强[14-15]。

楔前叶作为DMN的核心部分，具有调节注意力及情节记忆功能。肖康等[16]对肝气郁结证及肾阳亏虚证MDD 患者行rs-fMRI 检测，发现两者虽均有楔前叶的异常激活，但肝气郁结证患者还存在右侧岛叶、左侧楔叶及枕叶激活，肾阳亏虚证患者的顶上小叶也受到激活。传统医学认为“肝开窍于目”“肾主志”，试验显示肝气郁结证患者可能会在视力相关脑区产生更多异常，肾阳亏虚证患者的大脑功能异常主要集中在注意力相关脑区。李海东[17]发现右侧楔前叶、左侧内侧额上回及右侧扣带回中部的复杂度改变与抑郁症状关系密切。田静等[18]通过比较不同脑区ALFF，发现2 型糖尿病共病抑郁患者双侧楔前叶的ALFF 较健康人明显降低，表明患者的脑功能损害可能与双侧楔前叶的脑自发神经活动异常高度相关。此外，有研究[19-20]显示抑郁症患者的DMN（后扣带回和楔前叶）与边缘区域（海马、杏仁核和丘脑）之间的脑边缘FC显著降低。上述研究表明抑郁症患者的楔前叶普遍存在异常，是否存在与DMN相关脑区或其他脑功能网络异常有待进一步研究。

关于MDD 患者功能网络内的连接异常研究已较成熟，但对DMN内部各节点之间神经交互作用的研究薄弱，无法掌握网络节点之间的信息传递方向；网络之间的交互作用研究也不够成熟，不能提供精确神经活动信息。对此，李椋等[21]设计实验从功能网络内、功能网络间和丘脑功能投射网络三个方面了解MDD 网络连接异常。通过对功能网络内的有效连接（effective connectivity, EC）分析，发现MDD 患者DMN、CEN、SN 网络内部节点的EC 异常；对功能网络之间功能及EC分析，发现MDD患者SN对DMN和CEN存在异常调控作用，且DMN后部子网络对CEN左、右侧子网络的调控存在异常；对丘脑功能投射网络分析，结果显示MDD患者右侧丘脑对CEN右侧子网络调控作用明显降低，还发现丘脑对运动网络的调控作用也降低。

有学者[22]认为抑郁症相关脑区异常的fMRI 研究主要集中在非定向功能连接，定向EC 大多局限于任务态fMRI，且包含脑区较少，为克服局限性和了解抑郁症是由网络内还是网络间连接介导设计试验，发现抑郁症主要与DMN 内以及DMN 和SN 之间的兴奋性连接减少有关。此外，DMN内的网络平均抑制性EC在抑郁症中显著升高，DMN 内兴奋性减少而抑制性增加的因果联系共存可能是抑郁症患者的自我认知和情绪控制中断的基础，表明抑郁症可能与高阶脑功能网络之间因果相互作用的改变有关。

抑郁症的各种临床表现可能存在相对应的异常脑区。李海东等[23]认为颞下回局部神经元活动异常可能与抑郁症状相关。贾楠等[24]发现左侧尾状核、左侧颞下回、左侧楔叶、右侧内侧及旁扣带回、左侧颞叶内侧脑区与后扣带回之间功能紊乱与抑郁症状有关；左侧楔叶、右侧距状裂周围皮质脑区、右侧楔前叶及左侧角回与后扣带回间的功能异常使得患者的认知和情感功能出现异常；左侧尾状核功能异常和睡眠障碍的症状相关；左侧楔叶、右侧楔前叶与后扣带回之间的功能异常可能会使患者提高警惕性，并多伴焦虑症状。此外，有研究发现中扣带回、海马、小脑的异常神经活动及“额叶-边缘系统”的异常改变可能会导致抑郁症患者出现自杀观念，左侧丘脑、右侧尾状核及楔前叶的异常局部神经活动会导致抑郁症患者出现非自杀性自伤行为[25-26]。有学者[27]发现MDD患者连接执行、DMN和情感-边缘网络的小脑亚区的小脑-大脑动态FC 降低，小脑亚区中连接情感-边缘网络的动态FC 与MDD 患者抑郁症状的严重程度相关。TANG 等[28]发现抑郁症患者的抑郁程度与左侧小脑后叶的ReHo 值呈负相关，绝望感与右侧小脑后叶的ReHo值呈负相关。随着影像技术和治疗手段的发展，临床上或可根据症状的特异性采取相应的治疗措施，直达病所。

3 结合fMRI 研究针灸治疗抑郁症相关脑功能网络异常研究进展

针灸现已成为临床治疗抑郁症的主要治疗手段之一，其疗效显著、操作简便、价格低廉且治疗形式多样，除传统针刺外，还有火针、电针、腹针、经皮耳迷走神经刺激（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation, taVNS）、激光针灸等，但针灸治疗抑郁症的中枢机制仍未明确。fMRI 技术为针灸治疗抑郁症中枢机制研究提供了有效支持，迄今为止的研究普遍认为针刺可通过调节DMN 及“边缘系统-皮层-纹状体-苍白球-丘脑”神经环路的异常来改善抑郁症状。

3.1 传统针刺

ZHANG 等[29]发现情绪失调症状可能与楔前叶及“额叶-边缘系统”的功能障碍相关，且针灸可通过调节“额叶-边缘系统”环路缓解抑郁等情绪障碍。抑郁症患者常存在一定程度的认知功能减退或损害，TAN 等[30]发现针刺可增强大脑中岛叶、背外侧前额叶、海马体、丘脑、顶下小叶、前扣带回等认知相关区域之间的联系，可有效改善患者的认知功能。赵彬[31]发现经针刺治疗后卒中后抑郁患者左楔前叶、左舌回、左颞中回、尾状核及扣带回的ReHo值和左侧顶上回、左侧中央前回、左侧中央后回、楔前叶的ALFF 值升高，其中枢机制可能是增强上述脑区的自主神经功能活动。WANG 等[32]研究经针刺治疗后MDD 患者的皮质纹状体rsFC 的变化，发现针刺可显著增加下腹侧纹状体与内侧前额叶皮质、腹嘴侧壳核、杏仁核/海马旁回、背侧尾状核及颞中回之间的rsFC，由此认为针灸可能是通过调节MDD患者的皮质纹状体奖赏/动机回路达到治疗效果。

上述研究显示针刺均作用于额叶、海马、扣带回等脑区，改善情感认知功能，其中枢机制可能是对“额叶-边缘-皮层-纹状体-苍白球-丘脑”神经环路中的某一环产生调节作用。

3.2 火针

火针较毫针刺激强，可改善局部神经功能，对多种神经系统性疾病有良好疗效。陈鹏等[33]发现火针点刺颅底穴位配合体针疗法可能是通过调节额叶、顶叶、颞叶、小脑等脑区的异常改善抑郁症状。由于选穴多在头部，施术者的操作难度增加，且部分患者会产生恐惧心理，仍需在今后试验中改进。

3.3 电针

百会穴作为针灸治疗抑郁症的主穴，在临床中被广泛应用电针疗法。DUAN 等[34]发现电针刺激百会穴可增强杏仁核与海马体、楔前叶、中央前回及角回之间的FC，而杏仁核与眶额叶皮层的FC降低。此外，WEI 等[35]采用电针刺激百会穴，发现治疗后的持续作用可有效抑制抑郁症患者DMN的过度激活，使大脑中涉及感觉、知觉等脑功能网络整合，效果优于即时效应。上述研究表明电针刺激百会穴可通过调节DMN及边缘系统改善抑郁症状，且具有一定持续作用。

3.4 腹针

王博伟[36]通过rs-fMRI 技术探讨薄氏腹针治疗抑郁症的机制，发现抑郁症患者存在以“边缘系统-皮层-纹状体-苍白球-丘脑”神经环路为主的活动异常，而薄氏腹针可有效改善额叶和小脑等脑区的血氧及代谢水平，进而治疗抑郁症。叶郭锡等[37]同样发现腹针可通过调节边缘系统及DMN治疗抑郁症，且可改善认知网络及情感加工网络。

3.5 激光针灸

近年来传统针灸与激光技术结合产生了激光针灸，这项针灸技术可发出与患者无直接接触的低强度激光束作用于穴位表面或机体组织深部，具有镇痛及增强机体免疫能力等特点。早前有学者[38-39]认为激光针灸可有效治疗抑郁症，结合fMRI 技术观察激光针灸对抑郁症患者脑区激活情况，结果显示激光针刺相应穴位可调节“额叶-边缘-纹状体”环路的异常，缓解抑郁症状。但迄今为止激光针灸治疗抑郁症的相关研究较少，尚无法摆脱穴位组合及患者个体差异性所造成的研究偏差。

3.6 经皮耳迷走神经刺激

许可[40]采用taVNS 治疗抑郁症，应用FC、ALFF 指标分析，发现治疗后DMN 的重要组成部分例如角回、楔前叶、内侧前额叶皮层等发生相应改变，其治疗机制与情感和认知相关记忆脑区有关，taVNS 可能是通过调节DMN 的功能活动治疗抑郁症的，这与李小娇等[41]的发现一致。除调节DMN的功能外，陈丽梅等[42-43]发现taVNS 可有效改善抑郁症患者的焦虑、睡眠障碍及认知功能损害等症状。对难治性抑郁症患者治疗后发现其机制可能与调节右脑岛-左额上回的功能异常有关；对非难治性抑郁症患者观察发现，右侧岛叶与双侧前扣带回之间的FC 差值与HAMD 减分率呈负相关，岛叶前回和前扣带回为SN 的重要脑区，taVNS 可能通过调节异常的SN 改善患者的情感与认知功能。有研究[44]发现taVNS 可调节难治性抑郁症患者大脑皮层包括内侧眶额皮层、左侧顶叶下回和左侧上边缘区的功能，且异常脑功能区有可能正常化，甚至发生逆转，其中涉及到了DMN、额顶控制网络及奖赏网络。此外，孙继飞等[45-47]发现抑郁症患者还存在视觉加工脑区及体感运动脑区等脑功能活动异常，且同样与“边缘系统-皮层-纹状体-苍白球-丘脑”神经解剖环路的异常相关，这与王博伟[36]的研究结果一致。taVNS 对以上脑区以及情绪和奖赏网络有即刻调节作用，由此推断治疗抑郁症的脑网络机制可能是通过调节尾状核-DMN 及视觉加工网络部分脑区功能活动。

上述研究表明taVNS 可能是通过调节DMN、CEN、SN及“边缘系统-皮层-纹状体-苍白球-丘脑”神经环路的异常改善抑郁症状，但这些研究存在样本量较小、部分患者未能排除药物影响及未能进行动态随访统计复发率等问题。随着taVNS 技术及fMRI 技术的进一步完善，将有望在抑郁症治疗方面发挥更重要的作用。

4 总结与展望

结合fMRI研究针灸治疗抑郁症使大家更直观了解针刺脑效应机制，近年来相关研究已从局部特定脑区向相邻脑区及脑功能网络呈多方位拓展趋势。通过目前研究可知抑郁症机制涉及DMN 及“边缘系统-皮层-纹状体-苍白球-丘脑”神经环路，且针灸在改善抑郁症异常脑功能方面疗效显著，传统针刺及taVNS 相关研究颇丰，而火针、腹针及激光针灸等受其局限性，相关fMRI 研究较少。fMRI 可提供毫秒级空间分辨率，但BOLD 信号与神经元活动无直接对应关系，因此从根本上限制了其空间和时间精确度。现有研究提出了一种以毫秒级精度直接成像神经元活动，同时保留MRI 高空间分辨率的功能性MRI 神经元活动直接成像技术，这种高分辨率的无创神经成像技术或将为脑功能理解提供新途径[48]。

尽管针灸治疗抑郁症在临床中已广泛应用，且取得了良好疗效，但其中不乏许多问题：（1）针灸处方不统一，治疗方法多样化，尚缺乏统一的疗效评定标准；（2）fMRI 技术为研究针灸治疗抑郁症脑功能网络提供了客观证明，但其相关试验往往是小样本；（3）针刺辅助手法、刺激量大小及针具选用无法达到统一标准；（4）fMRI 技术依赖研究人员的手动工作或局限于某些特定的领域，可能限制了结果分析的范围和效率，因此其研究结果缺乏严谨性、规范化和可信度。在今后的研究中，应加大样本容量，确立统一规范标准，结合fMRI 技术研究更多脑区功能连接状况及相关穴位特异性，克服脑区局限性，为临床上针灸治疗抑郁症提供进一步的指导。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：王珑对文章的知识性内容作批评性审阅，提供行政与技术支持，作出指导贡献，对稿件重要的智力内容进行修改，获得了国家自然科学基金、黑龙江省自然科学基金、黑龙江省博士后科研启动金项目、黑龙江省中医药管理局项目、黑龙江中医药大学研究生创新科研项目的基金资助；王浩起草和撰写稿件，获取、分析或解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，对稿件重要的智力内容进行修改；全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。