基于密度泛函理论的达罗他胺分子反应活性位点预测*

唐海飞

(湘潭医卫职业技术学院，湖南 湘潭 411104)

前列腺癌是造成全球男性癌症患者死亡的第二大原因[1-2]。我国前列腺癌发病率近年年呈骤增态势，大多数患者初诊时已是中晚期肿瘤，但患者的生存率却明显低于欧美大多数国家[3]。研究表明，达罗他胺(结构见图1)可明显减缓非转移性去势抵抗性前列腺癌疾病进展，有效延长患者的生存期，且无明显副作用[4]。因疗效确切，该药已于2021年2月通过优先审评和特殊审批方式获国家药品监督管理局批准正式在我国上市。

我国学者对该药研究较少，国外对于该药的研究主要集中在化学合成[5]、药理作用[6-7]及临床试验研究[8-11]等方面。关于达罗他胺药物分子本身反应活性位点的相关研究较少，尚未发现运用量子化学手段对其在分子水平进行结构和反应位点的研究。通过量子化学手段在分子水平研究药物结构及性质，所得结果定量、准确，并可实现可视化，所得结论可为药物深入研究提供重要的参考价值，具有重要意义。

因此，本文以达罗他胺药物分子为研究对象，利用量子化学软件对其分子表面静电势、前线分子轨道、原子电荷、概念密度泛函活性指数进行分析，分析其反应活性位点，为分子水平理解达罗他胺的结构特点、药理作用及构效关系提供理论参考。

1 方 法

依据量子化学密度泛函理论，在B3LYP/6-311++G**方法水平下运用Gaussian 16程序对达罗他胺分子进行结构优化，得到稳定结构及波函数文件，运用Multiwfn 3.8软件[12]对分子表面静电势[13](electrostatic potential，ESP)、平均局部离子化能[14](average local ionization energy，ALIE)、前线分子轨道[15]、原子电荷[16]进行了计算分析。同时，基于概念密度泛函理论，也对简缩福井函数等局部描述符和电负性、化学势、化学硬度、化学软度、亲电指数及亲核指数等全局描述符[17]进行了计算分析。

2 结 果

2.1 Mulliken电荷

通过查阅Gaussian 16的分子结构优化文件可以的到除氢原子外的各原子的Mulliken电荷，结果见表1。通过对比表1的数据可知，氮原子及氧原子含有较多的负电荷，碳原子含有较多正电荷，这主要是它们的电负性不同所致。N原子中，酰胺键N(14)及吡唑环N(18)所含负电荷较多；O原子中，羟基O(23)、羰基O(24)含负电荷较多。表明这四处易发生亲电反应。羰基C(15)正电荷在整个分子中最多，表明这三处易发生亲核反应。因其与O原子相连，受到O原子吸电子诱导效应影响所致。这与赵智等[18]分析布洛芬分子波函数时情况相似。

表1 达罗他胺分子中除氢原子外各个原子的Mulliken电荷

2.2 分子表面静电势

达罗他胺分子表面静电势极大值点和极小值点见图2(图2中蓝色为极小值，红色为极大值)，静电势极值点编号及数值见表2。不同静电势数值在分子表面的分布面积见图3。

表2 达罗他胺分子表面静电势极值点大小及编号

图2 达罗他胺分子表面静电势极值点分布图

结合图2和表2可知，达罗他胺在分子中O原子及N原子附近主要分布极小值点，极大值点主要分布在氢原子附近。这主要是由原子的电负性决定的，电负性越强的原子吸电子能力越强，从而附近呈现极小值点。标号为1的极小值点为整个分子最小的极值点，在氰基N(28)原子附近，其值选小于其他极小值点；羰基O(24)附近编号13极小值点数值也较小；羟基O(23)附近编号16极小值点数值也较小。表明这三处电子丰富，在发生静电吸引形成复合物时比较活泼，也可能易发生亲电反应。另一方面，编号为18的极大值点在吡唑环H(38)附近，此处的静电势数值在整个分子中最大；编号为20的极大值点静电势数值也较大，在羟基H(44)附近。一般地，复合物的形成由于静电吸引趋向于静电势最大值和最小值相互靠近。

因此，达罗他胺在以氢键、卤键等形式形成复合物时，氰基N(28)、羰基O(24)、羟基O(23)及吡唑环H(38)、羟基H(44)原子将发挥主要作用，且偏向于氰基N(28)与吡唑环H(38)原子相互靠近。这对研究达罗他胺分子晶体堆积、达罗他胺与受体结合时有重要帮助。

2.3 平均局部离子化能

平均局部离子化能指的是分子失去电子变成离子所需的能量。能量所需越小，表明分子对电子的束缚越弱，此处越易发生亲电反应。平均局部离子化能可以弥补表面静电势在分析亲电反应位点中的不足。图4为达罗他胺分子表面平均局部离子化能分布图。

图4 达罗他胺分子表面平均局部离子化能分布图

从图4中可以看出，羟基O(23)及吡唑环C(11)附近蓝色区域尤为明显，表明这几处易发生亲电反应。

2.4 前线分子轨道

根据前线轨道分子理论[10]，最高占据轨道(highest occupied molecular orbital，HOMO)束缚电子能力较差，具有给电子性质，最低未占轨道(lowest unoccupied molecular orbital，LUMO)则性质相反。前线轨道能级差越小，反应活性就越强。达罗他胺的前线轨道结构图见图5，其中蓝色表示波函数负相位，绿色表示波函数正相位。达罗他胺HOMO轨道能量为-6.64 eV，主要位于氰基N(28)、吡唑环C(11)、吡唑环N(9)、吡唑环C(7)原子附近，表明此处易受亲电试剂攻击，发生亲电反应。而LUMO轨道能量为-1.95 eV，主要分布苯环C(5)、苯环C(2)、氰基C(27)、苯环C(3)原子上，表明这些位置发生亲核反应的可能性稍大。

2.5 原子电荷

原子偶极矩校正的Hirshfeld电荷(ADCH，atomic dipole corrected Hirshfeld atomic charge)可表征分子内不同原子所带电荷，带负电荷越多则亲电活性可能越强[11]。表3列出了达罗他胺分子中较大及较小的ADCH电荷值。从表中可以看出，羰基O(24)、氰基N(28)、羟基O(23)、吡唑环N(17)、吡唑环N(8)原子具有较小原子电荷值，表明这几处具有较好的亲电活性。同时，羟基H(44)、羰基C(15)、吡唑环H(38)、氨基H(37)、氰基C(27)原子具有较大原子电荷值，表明这两个地方易发生亲核反应。这与唐海飞等[19]研究阿比多尔分子药物结构和性质时所得结论类似。

表3 达罗他胺部分原子ADCH电荷

2.6 简缩福井函数

简缩福井函数可定量分析分子中原子的亲电亲核反应活性。f+越大，亲核活性越强；f-表示越大，亲电活性越强[12]。由表4可知，达罗他胺分子中，氰基N(28)、吡唑环C(11)、苯环C(2)、吡唑环N(9)原子的f-值均较大，表明这两处易发生亲电反应。苯环C(5)、苯环C(2)、氰基C(27)、苯环C(3)原子对应的f+值较大，可能是亲核反应活性位点。

表4 达罗他胺部分原子简缩福井函数值

全局活性参数也可用于预测化学反应活性。表5列出了达罗他胺的全局活性参数，在比较达罗他胺与其他药物的反应活性时可以进行参考。达罗他胺亲电指数小，亲核指数大，表明更多的电子将从分子内转移出去，易被亲电试剂进攻，发生亲电反应。该分子硬度大，软度小，表明分子反应活性并不强。

表5 达罗他胺的全局活性参数

3 结 论

达罗他胺分子氰基N(28)原子附近具有分子表面静电势极小点(-42.96 kcal/mol)，具有较高负电荷(-0.218 a.u.)，较高f-值(0.072)，为HOMO轨道，表明其具有较强的亲电活性，易发生亲电反应。类似的，羟基O(23)、羰基O(24)及吡唑环C(11)也为亲电反应活性位点。分子中亲核反应的部位主要集中在羰基C(15)和氰基C(27)原子上。在静电吸引中氰基N(28)、吡唑环H(38)原子将发挥主要作用。本文全面分析了达罗他胺分子反应活性位点，为进一步理解达罗他胺化学性质、作用机理、构效关系，以及推动达罗他胺结构改造和进一步开发利用奠定了一定的理论基础。