秋水仙碱的合成进展*

罗贞标，王新叶，李红霞，吉 庆，赵 亮

(茅台学院，贵州 仁怀 564507)

秋水仙碱(-)-colchicine是从欧洲百合科植物秋水仙的球茎中分离出的一种生物碱。秋水仙原产于欧洲和地中海沿岸，我国自20世纪70年代起就从国外引进秋水仙种子和球茎，因此我国对秋水仙碱的研究历史已有近50年的时间。在此期间取得的研究进展为秋水仙碱在我国的推广运用创造了可贵的前提。

1 秋水仙碱的发现及合成

1.1 秋水仙碱的生物活性及用途

秋水仙碱及其衍生物作为治疗痛风、肝炎、肿瘤和心血管等疾病的新型药物[1]，其有着不俗的表现，例如，秋水仙碱对痛风性关节炎的症状缓解具有很好的疗效，对肝脏纤维化、肺纤维化等均显示出一定的预防和治疗效果[2]；对慢性肝炎、重型肝炎、肝炎后肝硬化、胆汁性肝硬化及酒精性肝硬化都有显著的疗效[3-4]。研究发现，秋水仙碱是细胞有丝分裂强烈抑制剂，因此对肿瘤细胞的生长具有抑制作用[5-7]。自2019年以来，新型冠状病毒(COVID-19)席卷全球，世界上绝大部分国家都遭受了病毒的侵扰，人们亟需一种能够治疗冠状病症的药物，秋水仙碱也成为了一种用于治疗该病症的药物，并通过临床实验证实了其积极的医疗效果[8-9]。此外，秋水仙碱在农业及中药材育种领域也有着很好的开发应用前景。

图1 秋水仙碱

1.2 早期秋水仙碱的化学结构及合成简介

图2 秋水仙碱的合成路径

从结构上看，秋水仙碱拥有6-7-7三环体系，虽然分子中仅有C7是手性原子，但环庚三烯酚酮(C环)的构建同样也带来了不小的合成挑战。这样的特殊结构引起了大量合成化学家们的极大兴趣，甚至连合成领域的顶尖人物R. B. Woodward都曾试图合成该分子。早期秋水仙碱三环骨架分子的合成取得了不错的成就，如：Scott小组[10-11]和Kato小组[12]通过先搭建A环和C环最后实现B环的合成；而Tobinaga小组[13]、Evans小组[14-15]、Boger小组[16-17]、Banwell小组[18-20]和Cha小组[21-22]等通过先搭建A环和B环后再合成C环从而完成秋水仙碱的合成。由于技术和理论水平的限制，早期秋水仙碱三环骨架的构建较为困难，使得合成步骤不够精简，但前辈们的工作同样给当代合成化学工作者提供了许多可以借鉴的方法，例如：利用苯酚类化合物经扩环后制备C环。20世纪50年代秋水仙碱首次被合成出来后[23-24]，由于有机催化的飞速发展，使得天然产物的合成又有了新的合成路径。此外，现代医学领域的不断研究发现了秋水仙碱的新药用价值，这引起了合成化学家们的高度关注并运用不同的方法合成了该分子[25]。以下为21世纪以来的合成范例。

2 秋水仙碱的合成与制备

2.1 Schmalz小组对秋水仙碱的全合成

Schmalz小组2005年利用本小组前期铑催化环加成反应的基础完成了秋水仙碱的骨架分子合成(图3)。该小组的具体合成步骤是：利用Weinreb酰胺1与三甲基甲硅基乙炔锂大量地制备炔烃2，接着利用Noyori的铑催化反应完成具有高选择性的醇3，再经过格氏反应后得到酸4，随即重氮化后得到α-重氮酮5。值得一提的是，该小组利用自身前期发展的醋酸铑催化环化的方法，用重氮酮5巧妙地一步构建出秋水仙碱最难的七元环体系，紧接着利用大位阻还原剂三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride)还原羰基得到醇，再利用三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)打开氧桥键后得到二醇7，接着在三氟乙酸酐存在的条件下进行Swern氧化，得到托酚酮8，至此，秋水仙碱的骨架分子构建完成，紧接着甲基化后再叠氮化就得到叠氮化物10，最后通过叠氮化物10的还原，再酰化就完成了秋水仙碱的全合成。

图3 Schmalz小组对秋水仙碱的全合成[26]

2.2 李闯创小组对秋水仙碱的全合成

该小组以2,3,4-三甲氧基苯甲醛为起始原料对秋水仙碱进行合成(图4)。首先利用2,3,4-三甲氧基苯甲醛11与N-甲氧基-N-甲基丙酰胺14在铑催化下以克级完成苯甲醛12的合成，接着通过钯碳加氢将苯甲醛12中的双键还原后再利用Seyferth-Gilbert增碳反应与重氮化合物17生成炔13，在丁基锂存在的条件下加入糠醇和炔13来高效制备酮14，接着利用四丁氧基钛和(R)-叔丁基亚磺酰胺使酮14生成酮亚胺，再加入DIBAL-H就能以高非对映选择性合成磺酰胺，随即依次加入盐酸、碳酸氢钠和醋酸酐后就能得到酰胺15，接着利用间氯过氧苯甲酸使得酰胺15发生氧化重排反应后一步构建了秋水仙碱的三环骨架分子16，同时能以52%的产率克级合成产物16，这一步巧妙地构建了6-7-7三环体系，使得合成变得更加简洁高效。接下来利用碘单质进行碘代反应得到碘化物，再经过DIBAL-H的还原就可得到碘化物17，利用钯催化交叉偶联反应制备环庚酮，最后在TMSOTf 和 Me2EtN存在的条件下，氧桥键发生消除反应后完成秋水仙碱的合成。

图4 李闯创小组对秋水仙碱的全合成[27-28]

2.3 杨玉荣小组对秋水仙碱的全合成

该小组仅通过7步有机合成简单反应就能以27%～36%的总产率以克级水平获取秋水仙碱(图5)。他们以异香草醛18为起始原料进行秋水仙碱的合成。首先在异香草醛18中加入乙烯基溴化镁，进行格氏反应后得到烯丙醇19，再利用铱催化反应高选择性地完成酰胺20的合成。接着利用1-溴-3,4,5-三甲氧基苯和酰胺20通过Suzuki偶联反应制得新的酰胺21。再依次加入PhI(OAc)2和BF3·Et2O后便顺利由酰胺21得到6-7-6的三环骨架分子22，这一步极大地缩短了骨架分子的合成步骤，使得合成变得更加简洁高效。接着22在PhI(OAc)2的作用下得到环己二烯酮23，随即利用二甲亚砜亚甲基叶立德与环己二烯酮23反应就能制备四环体系分子24。最后在三氟乙酸存在的条件下完成秋水仙碱的全合成。

图5 杨玉荣小组对秋水仙碱的全合成[29]

2.4 吴正治、胡胜全和马民小组对秋水仙碱的全合成

该小组利用3,4,5-三甲氧基苯甲醛25与异香草酮26进行aldol缩合反应，接着用钯碳对烯烃进行还原后加入叔丁基亚磺酰胺和四乙氧基钛制备得到亚胺，经过雷尼镍氢化后得到磺酰胺28，再依次加入PhI(OAc)2和BF3·Et2O后便顺利得到三环体系产物29，在乙酰氯存在的条件下将磺酰胺29转化为乙酰胺30。最后通过与杨玉荣小组的类似步骤即完成秋水仙碱的合成(图6)。

图6 吴正治、胡胜全和马民小组对秋水仙碱的全合成[30]

3 结 语

近些年来，随着健康中国战略的推进和人们生活水平的提升，越来越多的疾病预防与治疗引起了人们的重视。秋水仙碱作为一种具有巨大临床应用意义的生物碱，其用途得到了广泛的拓展和深刻的发掘，这引起了新一轮秋水仙碱合成的热潮，生物和化学的多个相关领域都参与其中。有机合成的作用不仅在于合成某些指定的化合物，而且还给其它化合物的合成路线提供一定的参考依据[31-33]。距首次合成秋水仙碱至今已过去半个多世纪，如今，运用有机化学合成方法合成秋水仙碱已得到了极大的发展。本文总结了二十一世纪以来秋水仙碱的合成方案，发现经过国内外各个小组的努力，秋水仙碱的合成步骤由最初的十几步减少到如今的七步，并且起始原料变得更加简洁，这为秋水仙碱的大规模合成创造了前提。需要特别指出的是，在新生代合成化学家们的合成方案中，三环体系的构建只需通过一步就能完成，这成为了高效简洁合成秋水仙碱的关键步骤，为秋水仙碱的大规模应用提供了更大的便利。近年来随着生物技术和基因工程的快速发展，生物合成和化学酶促合成法迅速崛起，为天然产物的合成增添了许多合成新方案和新思路[34-43]，这显然也为秋水仙碱的合成创造了更多的可能性，希望在不久的将来，更为高效简洁的秋水仙碱合成方法能够诞生，同时也能为有机合成增加更多的合成方法及经验。