基于连续太赫兹波药物片剂孔隙率检测

武京治, 周思成, 冀宝庆, 王艳红*, 李孟委2,

1. 中北大学信息与通信工程学院, 山西 太原 030051

2. 中北大学仪器与智能学院, 山西 太原 030051

3. 中北大学仪器与电子学院, 山西 太原 030051

引 言

药物片剂及其口服给药仍然是当今医学中最常用的给药方式。 药物片剂的理化特性, 如杨氏模量、 孔隙率等, 在药物片剂的药效发挥中起着重要作用。 其中孔隙率是衡量药品片剂质量的重要属性之一, 孔隙率的大小直接影响药物片剂的机械性能、 质量传递, 同时也会影响药物片剂的崩解[1]以及最终的生物利用度。

目前常用的药物片剂孔隙率检测方法主要有压汞法、 氦比重法、 核磁共振法、 X射线法、 拉曼光谱法和近红外光谱法。 其中汞孔隙法、 氦比重法会破坏药片结构, 是破坏性检测手段, 并且无法检测到孤立和闭合的孔隙[2]; 核磁共振法、 X射线法会产生具有潜在危害的电离辐射, 冗长的测量和图像处理过程也是其显著缺点之一; 拉曼光谱法和近红外光谱法由于激光的热效应和荧光效应, 在药片的孔隙率研究中也存在不小的阻碍[3]。

随着人们对太赫兹波段的研究不断深入, 太赫兹辐射不仅克服了可见光和红外线不能通过非透明介质的障碍, 也不会产生X射线那样的电离危险[4]。 此外, 太赫兹光谱对大多数非极性和非导电材料具有较深的穿透深度, 具有较高的时间、 空间分辨率[5]。 这几种特性, 相较于其他光谱, 更适合进行药物的检测。 因此近年来, 国内外研究人员开展了很多基于太赫兹时域光谱系统(Terahertz time domain spectroscopy, THz-TDs)技术在药物检测领域中应用的相关研究[2, 6], 已经可以实现对不同压实力或不同药物质量分数下药物片剂孔隙率的准确预测, 测量计算得到的孔隙率与真实孔隙率的相对误差在6%左右[7]。 但是, 要实现药物片剂在制造生产中的孔隙率检测, 太赫兹时域光谱系统具有两个缺点: (1) 系统搭建所需空间太大, 无法实现小型化以及药片快速检测; (2) 时域系统中使用的飞秒激光器造价昂贵, 不符合药片生产线的利益。 为此, 提出了一种利用连续太赫兹系统来进行药片孔隙率检测的方法, 一方面, 这种方法只需连续太赫兹发射源和探测器, 所占空间较小, 系统搭建花费不高, 可以实现药物片剂低成本在线检测; 另一方面, 使用连续太赫兹系统可以避免在检测药物片剂时其不同赋形剂以及活性药物成分出现的额外色散效应[6]。

1 基本原理

在药物片剂中, 由于片剂中包含各种成分如空气、 赋形剂和原料药, 药物片剂的折射率称为有效折射率。 本文将药物片剂的有效折射率与孔隙率建立数学模型, 通过参考药物片剂的孔隙率来对药物片剂的固体折射率进行计算, 将真密度仪得到的标准孔隙率与连续太赫兹波系统测量得到的孔隙率进行对比, 来验证连续太赫兹波系统检测药物片剂孔隙率的可行性。

1.1 药片标准孔隙率的计算

根据Maxwell-Garnett有效介质理论, 假设药物片剂只有空气和药物片剂固体两种有效介质, 建立多孔混合片剂的模型, 如图1所示。 则标准孔隙率fs的计算公式可以表示为

图1 多孔固体平面片剂示意图

(1)

其中片剂的体积密度ptablet可由片剂总质量M和体积V计算得出

(2)

式(2)中,ptrue为药物片剂的真实密度。 本文使用目前精度较高的气体置换法来得到药物片剂的真实密度, 测量仪器为美国麦克全自动真密度测试仪AccuPyc Ⅱ 1340。 首先将药物片剂置于真密度测试仪中, 用氦气作介质, 在测量室逐渐加压, 然后氦气膨胀进入膨胀室内, 通过校准测量室和膨胀室的体积来确定药物片剂的真实体积, 从而计算出真密度。

1.2 利用连续太赫兹波系统测量药片孔隙率

连续太赫兹波系统包含连续太赫兹倍频源和探测器。 其原理是利用非线性器件, 将低频率的微波信号产生两倍或多倍的输出信号, 从而实现连续太赫兹波的产生。

通过矢量网络分析仪对药物片剂的S11、 S12进行分析, 可以得到其相应的相位信息

(3)

由于计算相位时运用反正切函数, 所以相位图中提取的相位都是包裹在一个周期相位区间的包裹相位值, 并不是真实得到的相位, 因此需要对相位进行展开获取相位的真实值来进行数据处理[8]。 另外展开相位时应确保ν=0时θ=0。 通过对相位信息进行展开、 校正处理, 确定参考信号和样品信号之间的相位差Δθ, 就可以得出药物片剂的有效折射率

(4)

式(4)中,ν为太赫兹频率,c为真空中光速,H为药物片剂的厚度。

基于有效折射率neff与药物片剂孔隙率建立一种线性模型, 即零孔隙率近似法(ZPA)

neff=nsolid+(1-nsolid)f

(5)

式(5)中,nsolid为药物片剂的固体折射率; 有效折射率neff通过连续太赫兹波系统测量得到。

2 实验部分

2.1 装置

整个测量系统由一个矢量网络分析仪(VNA)、 两个喇叭天线、 两个倍频源、 和一个样品架组成, 如图2所示。 本文所采用的实验装置是矢量网络分析仪(VNA)3672D, 由于这款矢量网络分析仪的最大频率是50 GHz, 所以增加使用两个倍频源模块3 643U, 使输出频率可以覆盖500～750 GHz的范围。 喇叭天线通过矩形波导连接到倍频源上, 整体增益约为25 dB。

图2 实验装置

为了实现高精度测量, 通过反射线(TRL)校准方法和VNA门控技术来降低误差。 首先, 在倍频器的波导处进行TRL校准。 然后, 安装喇叭天线并进行第二次校准(自由空间)。 将所待测药物片剂移到相应位置, 虽然采用大尺寸样品可以减小衍射效应, 但是由于药物片剂的尺寸限制, 测量性能可能会有所下降。

2.2 样品

由于相对较厚的双凸药物片剂在透射测量期间会导致太赫兹光束的焦平面与其参考测量相比会发生显著偏移, 因此本研究采用常规的平片药物片剂: 去痛片、 消食片。 将两种药片各分为五组, 分别测量每组药片的厚度、 直径、 重量及真密度, 并对测量结果取平均值, 具体参数如表1和表2所示。

表1 去痛片参数

表2 消食片参数

表3 通过太赫兹时域光谱仪标定的药片固体折射率

表4 使用连续太赫兹波测量药片得到的孔隙率与标准孔隙率对比

根据测得的药片参数平均值, 可以根据式(1)求得两种药片的标准孔隙率, 其中fs-去痛片=12.92%,fs-消食片=15.03%。

3 结果与讨论

3.1 固体折射率计算

首先利用太赫兹时域光谱仪测量两种药物片剂, 得到的太赫兹时域谱如图3(a)所示。 药物片剂时域谱中的脉冲相对空气(参考信号)有Δt的时间延迟。 图3(b)为时域有效折射率的计算结果, 两种药片的有效折射率随频率变化都有微小的波动。

图3 (a)药物片剂太赫兹时域谱; (b)时域药物片剂有效折射率

将使用太赫兹时域光谱仪得到的有效折射率代入式(5)中, 可求得两种药物片剂的固体折射率。

3.2 连续太赫兹波系统测量药片孔隙率

图4(a)为利用连续太赫兹波系统所测得的数据。 因为数据包裹在反正切函数的周期相位中, 无法直接计算相位差。

对得到的数据使用1.2节的方法进行相位展开, 展开的相位信息如图4(b)所示。

将使用连续太赫兹波测量得到的有效折射率代入式(5)中, 可求得两种药物片剂对应的孔隙率。 计算求出的两种药片孔隙率与气体置换法得到的标准孔隙率进行比较, 相对误差分别为7.3%和5.3%。 说明利用连续太赫兹波在药物片剂制造过程测量片剂孔隙率具有一定的可行性。 但还需要更进一步完善理论和实验才能满足工业生产的要求。

4 结 论

提出了一种利用连续太赫兹波技术快速测量药片孔隙率的方法。 使用矢量网络分析仪对市场上常见药物片剂进行测试, 从透射测量参数中提取药片有效折射率, 同时利用太赫兹时域光谱仪对药物片剂固体折射率进行计算; 通过零孔隙率近似(ZPA)的方法建立数学模型将片剂孔隙率和有效折射率联系起来。 实验结果显示, 本方法测量得到的两种药物片剂孔隙率同标准孔隙率相对误差均小于10%, 与常用的太赫兹时域测试方法性能相当。 这项工作表明, 此方法有望用于工业生产中快速、 无损和灵敏的药片孔隙率测量, 未来可以通过集成化发射源、 探测器和测量分析电路的方式实现整个测量装置的小型化。

致谢: 感谢中电科思仪科技股份有限公司提供太赫兹设备支持。