轻型缺血性卒中功能预后影响因素的Meta 分析

杨瑞瑞 宋润珞 景亚柳 王丽军 张淑梅

脑卒中是世界范围内第3 大残疾和死亡原因，其中缺血性卒中占64%[1]。轻型缺血性卒中（以下简称轻型卒中）指基线NIHSS 评分≤3 的症状轻微、仅表现为轻度神经功能缺损的急性缺血性卒中，占缺血性卒中人群的46.4%[2-3]。由于非致残性，轻型卒中易引起患者及医护人员的忽视，但急性轻型卒中90 d 功能预后不良发生率为18.1%，1 年功能预后不良发生率为23.3%，直接影响患者的自理能力和生活质量，给患者、家庭及社会带来巨大的疾病负担，因此轻型卒中是亟待干预的卒中预警事件，也是进行二级预防的最佳时机[2,4]。《“健康中国2030”规划纲要》提出要加强对致残疾病的防控，有效控制残疾的发生和发展[5]。早期识别轻型卒中功能预后的影响因素，针对性地对可改变的危险因素进行二级预防可改善其功能结局，对轻型卒中患者的临床预后意义重大[4,6]。目前对轻型卒中患者功能预后的影响因素进行分析的研究较多，相关研究显示高龄、肺炎、入院时NIHSS 评分和白细胞计数、大动脉粥样硬化性卒中、颅内外大血管闭塞可以预测轻型卒中患者的功能预后[7-9]，但各研究结果缺乏一致性，不同研究者研究结论不同。因此，本研究通过系统评价的方法探讨轻型卒中功能预后的影响因素，以期为临床医护人员制订针对性的干预措施提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除条件

（1）纳入条件：①研究类型，病例对照研究和队列研究。②研究对象符合轻型卒中的诊断标准[3]，年龄≥18 岁。③暴露因素，包括各种生理因素、实验室指标、影像学指标、疾病因素、社会环境因素等各种影响因素。④结局指标，改良Rankin 量表（mRs）评分2～6 分或NIHSS 评分较发病时增加。⑤中英文文献。

（2）排除条件：①重复发表的文献。②无全文或数据不全的文献。③质量较差的文献。

1.2 文献检索策略

检索中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库、Pubmed、Embase、Web of Science 和Cochrane Library，检索自建库至2023 年2月有关轻型缺血性卒中功能预后影响因素的病例对照研究和队列研究。采取主题词结合自由词的检索策略。中文检索词包括“轻型卒中、轻型缺血性卒中、缺血性小卒中、轻型脑梗死、轻型急性缺血性卒中、小卒中、小中风”“复发、再发、预后、结局、残疾”“风险因素、危险因素、影响因素、相关因素、预测因素”。英文检索词包括“mild stroke/ministroke/minor stroke/small stroke/minor ischemic str-oke/acute minor ischemic stroke/mild ischemic stroke/Mild cerebral infarction”“Pro-gnosis/Pro-gnose*/Prognostic Factor*/Recurrence*/Recrudescence*/Relapse*/Outcome*/disability”“influence factor*/predictive factor*/risk factor*/relative factor*/correlation factor*/related factor*/relevant factor*/correlative factor*”。

1.3 文献筛选与资料提取

由2 名研究者依据纳入和排除条件独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如存在分歧，咨询第三方意见协商解决。资料提取的内容主要包括第一作者、发表时间、国家、研究类型、功能预后诊断标准、病例组与对照组或暴露组与非暴露组数和影响因素等。

1.4 质量评价

由2 名研究者采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawascale，NOS）[10]对纳入文献质量进行评价，若对相同文献的质量评价存在分歧时，则求教第三方协商解决。该量表总分为9 分，得分越高，文献质量越高，≥7 分为较高质量文献。

1.5 数据分析方法

采用RevMan 5.3 软件进行Meta 分析。采用χ2检验及I2统计量分析纳入研究的异质性，若研究间同质性较好（P≥0.1，I2≤50%），使用固定效应模型;若研究间存在较强异质性（P＜0.1，I2＞50%），则进行亚组分析或选用随机效应模型。选用比值比（OR）为二分类变量的效应指标，均数差（MD）作为连续型变量的效应指标。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

通过数据库检索相关文献篇，经初筛、去除重复文献、二次筛选，最终纳入文献17 篇，其中中文文献9 篇，英文文献8 篇。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价结果

纳入的17 篇文献均为队列研究，其中回顾性队列研究2 篇，前瞻性队列研究15 篇，样本量为78～4669 例。纳入文献的基本特征见表1。纳入的17 篇文献质量评价均较高（≥7 分），方法学质量评价结果。见表2。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入文献的质量评价结果（分）

2.3 Meta 分析结果

结果显示，年龄、糖尿病、大动脉粥样硬化性卒中、卒中史、入院NIHSS 评分、颅内大血管狭窄或闭塞、急性期神经功能恶化、并发肺炎、高血压、心源性脑栓塞是轻型缺血性卒中功能预后的影响因素。

2.3.1 高龄、卒中史 10 项研究[9,11,14-15,17-19,22-24]报告了高龄对轻型卒中患者功能预后的影响，各研究间统计学异质性较大（P=0.0003，I2=71%），选用随机效应模型进行Meta 分析。分析结果显示，高龄是轻型卒中功能预后的影响因素（MD=6.59，95%CI：5.41,7.77）， 差异具有统计学意义（P＜0.00001），见图2。6 项[11,15,18,22-24]报告了卒中史对轻型卒中患者功能预后的影响，各研究间统计学异质性较小（P=0.95，I2=0%），选用固定效应模型进行Meta 分析。分析结果显示，卒中史是轻型卒中功能预后的影响因素（OR=1.71，95%CI：1.54,1.89），差异具有统计学意义（P＜0.00001），见图3。

图2 年龄与轻型卒中功能预后的Meta 分析结果

图3 卒中史与轻型卒中功能预后的Meta 分析结果

2.3.2 颅内大血管狭窄或闭塞、大动脉硬化性卒中和心源性脑栓塞 5 项研究[12-13,22-24]报告了颅内大血管狭窄或闭塞对轻型卒中患者功能预后的影响，各研究间统计学异质性较小（P=0.59，I2=0%），选用固定效应模型进行Meta 分析。分析结果显示，颅内大血管狭窄或闭塞是轻型卒中功能预后的影响因素（OR=6.29，95%CI：4.31,9.18），差异具有统计学意义（P＜0.00001），见图4。7 项研究[8,11-12,15,17,22,24]报告了大动脉硬化性卒中分型对轻型卒中患者功能预后的影响，各研究间统计学异质性较大（P＜0.00001，I2=91%），选用随机效应模型进行Meta 分析。分析结果显示，大动脉硬化性卒中分型是轻型卒中功能预后的影响因素（OR=2.62，95%CI：1.68,4.08），差异具有统计学意义（P＜0.0001），见图5。3 项研究[11,14-15]报告了心源性脑栓塞对轻型卒中患者功能预后的影响，各研究间统计学异质性较大（P=0.09，I2=59%），选用随机效应模型进行Meta 分析。分析结果显示，心源性脑栓塞是轻型卒中功能预后的影响因素（OR=2.29，95%CI：1.47,3.55），差异具有统计学意义（P=0.0002），见图6。

图4 颅内大血管狭窄或闭塞与轻型卒中功能预后的Meta 分析结果

图5 大动脉硬化性卒中与轻型卒中功能预后的Meta 分析结果

图6 心源性脑栓塞与轻型卒中功能预后的Meta 分析结果

2.3.3 入院NIHSS评分较高和发生早期神经功能恶化 5 项研究[17-18,20,22,24]报告了入院NIHSS 评分较高对轻型卒中患者功能预后的影响，各研究间统计学异质性较小（P=0.59，I2=0%），选用固定效应模型进行Meta 分析。分析结果显示，入院NIHSS 评分较高是轻型卒中功能预后的影响因素（OR=1.41，95%CI：1.24,1.60），差异具有统计学意义（P＜0.00001），见图7。5 项研究[12,17,22,24-25]报告了早期神经功能恶化对轻型卒中患者功能预后的影响，各研究间统计学异质性较大（P＜0.0001，I2=83%），选用随机效应模型进行Meta 分析。分析结果显示，早期神经功能恶化是轻型卒中功能预后的影响因素（OR=13.41，95%CI：5.54,32.42），差异具有统计学意义（P＜0.00001）。见图8。

图8 早期神经功能恶化与轻型卒中功能预后的Meta 分析结果

2.3.4 高血压、糖尿病和并发肺炎 有4 项研究[11,15,21,25]报告了高血压对轻型卒中患者功能预后的影响，各研究间统计学异质性较大（P=0.04，I2=65%），选用随机效应模型进行Meta 分析。分析结果显示，高血压是轻型卒中功能预后的影响因素（OR=1.51，95%CI：1.18，1.95）， 差异具有统计学意义（P=0.001），见图9。有7 项研究[11,13,15,17,20-21,23]报告了糖尿病对轻型卒中患者功能预后的影响，各研究间统计学异质性较大（P=0.04，I2=55%），选用随机效应模型进行Meta 分析。分析结果显示，糖尿病是轻型卒中功能预后的影响因素（OR=1.90，95%CI：1.53,2.37），差异具有统计学意义（P＜0.00001），见图10。5 研究[11,18,22,24,25]报告了并发肺炎对轻型卒中患者功能预后的影响，各研究间统计学异质性较小（P=0.34，I2=11%），选用固定效应模型进行Meta 分析。分析结果显示，并发肺炎是轻型卒中功能预后的影响因素（OR=4.45，95%CI：3.49,5.68），差异具有统计学意义（P＜0.00001），见图11。

图9 高血压与轻型卒中功能预后的Meta 分析结果

图10 糖尿病与轻型卒中功能预后的Meta 分析结果

图11 并发肺炎与轻型卒中功能预后的Meta 分析结果

2.3.5 其他相关因素 其他因素如女性[9,11]、颈动脉狭窄[19,21]、缺血性卒中复发[22,24]、营养不良[16]等与轻型卒中功能预后不良有关；冠心病[11,15]、房颤[11,15]及尿路感染[11,14]等合并症会增加轻型卒中功能预后不良的风险；临床表现为单侧肢体运动障碍[17,21]、失语[26]是轻型卒中患者功能预后不良的影响因素；侧支循环缺失[27]、最终梗死体积[28]等影像学资料可以预测轻型卒中功能预后；白细胞计数[18]、超敏C反应蛋白[20]、氧化低密度脂蛋白[29]等实验室检查与轻型卒中患者功能预后相关。但以上因素因研究较少或数据原因未进行合并分析，未来可开展更多高质量研究以验证其对轻型卒中功能预后的影响。

2.4 敏感性分析和发表偏倚

对合并后异质性较大的影响因素进行敏感性分析，分析结果显示，剔除对异质性影响较大的研究后，分析结果均稳定，提示本Meta 分析的结果可信度较高。对纳入研究≥10 项的年龄这一影响因素绘制漏斗图对发表偏倚进行检验，结果显示图形不完全对称，提示存在一定发表偏倚。见图12。

图12 年龄对轻型卒中功能预后影响的漏斗图

3 讨论

3.1 高龄、有卒中史的轻型卒中患者功能预后不良的风险较大

本研究结果显示高龄是轻型卒中患者功能预后的影响因素，与王静等[30]研究结果一致。研究显示高龄是轻型卒中复发及早期神经功能恶化的独立影响因素，会增加轻型卒中功能预后不良的风险[31-32]。脑卒中复发的致残率和病死率均高于首发脑卒中，高龄、心脏病、吸烟、合并高血压和糖尿病等是脑卒中复发的影响因素[31,33]。美国心脏协会（AHA）/美国卒中协会（ASA）急性缺血性卒中患者早期管理指南推荐对缺血性脑卒中患者使用双重抗血小板治疗可有效降低脑卒中复发风险，但缺血性脑卒中患者的二级预防用药依从性较差[34-35]。强化缺血性卒中患者的随访支持，提高用药依从性，指导其建立良好的生活方式并积极控制可改变的影响因素是预防卒中复发有效的管理策略[36]。Hobeanu 等[37]提出定期体育锻炼可降低轻型卒中功能预后不良的风险，但研究中对于锻炼的强度、方式和频率并未具体说明，该因素对于轻型卒中功能预后的影响有待更多高质量研究的验证。医护人员应重点关注老年及有卒中史的轻型卒中患者，评估卒中复发的影响因素并采取干预措施，同时使其了解轻型卒中复发的危害性与严重性，采取积极的自我健康管理，降低卒中复发率以改善卒中预后。

3.2 颅内大血管狭窄或闭塞、病因分型大动脉硬化性卒中和心源性脑栓塞的轻型卒中患者功能预后不良的风险较大

本研究结果提示有颅内大血管狭窄或闭塞的轻型卒中患者功能预后的风险是无该影响因素的患者的6.29 倍。另有两项前瞻性队列研究[19,21]提示颈动脉狭窄是轻型卒中转归不良的影响因素。由于症状轻微、出血风险等的原因导致轻型卒中患者拒绝在时间窗内进行静脉溶栓治疗，但You 等[38]的一项系统评价显示，静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂溶栓治疗与更好的功能预后有关，尽管增加了颅内出血的风险，但这种风险较低且不影响死亡率，需要更多高质量的随机对照实验证实这一结果。对大血管闭塞引起的轻型卒中，机械取栓与静脉溶栓治疗效果相当，均能改善其预后，应平衡风险和获益，根据患者的个体情况选择一种或多种血管内治疗方法[39]。桂茹[40]对220 例轻型卒中患者进行的一项前瞻性队列研究显示：轻型卒中患者中大动脉硬化型占比为59.1%，且预后较差，其短期功能预后的影响因素包括早期神经功能恶化、淋巴细胞水平较低。本研究显示心源性脑栓塞的轻型卒中患者功能预后的风险是非心源性脑栓塞的2.29 倍。心源性栓塞性卒中梗死范围大、症状严重、预后较差，在缺血性脑卒中的比例约为20%，有研究显示基线NIHSS 评分、卒中相关性肺炎、中重度脑白质疏松和非症状性颅内出血是其功能预后的独立预测因素[41]。根据轻型卒中的病因分型可以预测轻型卒中患者的预后，重点关注病因分型为大动脉硬化性卒中和心源性脑栓塞的轻型卒中患者，早期评估其功能预后不良的影响因素有助于制订精准的个体化干预。

3.3 入院NIHSS 评分较高、发生早期神经功能恶化的轻型卒中患者功能预后不良的风险较大

本研究结果显示入院NIHSS 评分较高及早期神经功能恶化是轻型卒中患者功能预后的影响因素。NIHSS 评分用于评估卒中患者神经缺损程度，可以反应卒中严重程度及治疗效果。相关研究显示入院NIHSS 评分较高是脑卒中患者运动功能预后及轻型卒中患者复发的影响因素，但其在评估轻型卒中后循环方面存在明显缺陷，对轻型卒中患者的溶栓指导意义有限[9,42-43]。早期神经功能恶化定义为起病72 h 内NIHSS 评分增加≥2 分，其影响因素包括年龄、房颤史、入院NIHSS 评分、入院空腹血糖水平、超敏C 反应蛋白水平和白蛋白水平[32,44]。一项研究显示[45]，在轻型卒中患者预后的预测模型中加入发病后24 h 内的NIHSS 评分变化，可以提高预测模型的准确性，可能与早期NIHSS 变化可以反应缺血再灌注有关。提示临床医护人员应识别轻型卒中患者神经功能恶化的影响因素，关注其早期特别是发病72 h 内的NIHSS 评分变化，有针对性地采取干预以改善其功能预后。

3.4 并发高血压、糖尿病、肺炎的轻型卒中患者功能预后不良的风险较大

本研究结果显示，并发高血压、糖尿病、肺部感染是轻型卒中患者功能预后的影响因素。

高血压是脑卒中最重要的影响因素，血压昼夜节律异常是轻型卒中早期进展的独立影响因素[46-48]。Tan 等[12]的一项研究显示发病第2～7 天由平均实际变性估计的血压变异性是轻型卒中患者90 d 功能预后的预测因素之一，可能与急性期大脑血流自动调节功能受损，血压的波动可能导致缺血区的损伤有关。在轻型卒中小动脉闭塞亚型中，糖尿病增加了患者3 个月及1 年的不良功能预后的风险，可能与糖尿病患者的高血糖及胰岛素抵抗引发血管内皮功能障碍和动脉粥样硬化有关[11,49-51]。Liu 等[18]对西安地区1121 名轻型卒中患者的一项前瞻性研究显示肺炎是轻型卒中1 年内卒中复发、致残和全因死亡率的独立影响因素，应加强轻型卒中后吞咽困难的评估、治疗和健康教育以降低轻型卒中患者肺炎的患病率。临床医护人员应重视高血压、糖尿病等慢性病的治疗与健康教育，减少感染等并发症的发生，以改善患者的预后。

4 小结

本研究结果显示，年龄、糖尿病、大动脉粥样硬化性卒中、卒中史、入院NIHSS 评分、颅内大血管狭窄或闭塞、急性期神经功能恶化、并发肺炎、高血压、心源性脑栓塞是轻型缺血性卒中功能预后的影响因素。临床医护人员可针对以上影响因素早期评估轻型卒中患者预后不良的风险，制订并实施综合的个体化的干预方案，有针对性地做好急性轻型卒中患者的二级预防，以降低其功能预后不良的发生率，从而提高其生活质量。本研究存在一定局限性：纳入文献国内研究较多，不能全面反应人种、文化及地域的差异；部分影响因素纳入文献较少，可能对分析结果有一定影响；未纳入灰色文献及中英文以外的文献，存在一定的选择偏倚。