TP53 突变急性髓系白血病患者异基因造血干细胞移植后接受阿扎胞苷联合西达本胺维持治疗1 例

郑雅龄 吴明 杨楚婷 林晓楠 黄睿 李玉华

患者男性，28 岁。因“反复发热1 周，胸痛3 天”于2021 年7 月22 日就诊于南方医科大学珠江医院。入院血常规显示：白细胞（WBC）1.36×109/L，中性粒细胞计数（Neu）0.27×109/L，血红蛋白（Hb）60 g/L，血小板计数（PLT）4×109/L。骨髓形态：考虑急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML），原始幼稚细胞占29%。骨髓细胞流式细胞学检查：异常表型的原始细胞占25.07%，倾向髓系原始来源。染色体核型：92，XXYY[2]/46，XY[2]。白血病相关融合基因筛查阴性。AML/MPN/MDS 38 种基因突变筛查检测：TP53 R175H（30.13%）/R158H（31.88%），ASXL1 G646fs（21.48%），PHF6 Q285*（64.11%）。7 月30 日行去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷（IA）方案化疗，化疗后发生骨髓抑制、肺部感染，予抗感染治疗后好转。8 月20 日复查骨髓形态：原始幼稚细胞占36%；流式微小残留病灶（MRD）检测：17.14%。8 月21 日开始予以地西他滨25 mg d1～5，阿克拉霉素20 mg d1～4，阿糖胞苷10 mg/m2q12 h d1～7，聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子6 mg 皮下注射 d1（D-CAG 方案）化疗。化疗后出现热带念珠菌败血症，抗感染后缓解。9 月30日复查骨髓形态：原始幼稚细胞占2%；流式MRD：0.11%。10 月1 日予以D-CAG 方案巩固化疗。11月3 日复查骨髓形态：原始幼稚细胞占2.5%；流式MRD：0.07%。11 月6 日至11 月12 日予以D-CAG+西达本胺方案（地西他滨25 mg d1～5，阿克拉霉素20 mg d1～4，阿糖胞苷10 mg/m2q12 h d1～7；西达本胺 30 mg d1，d4；聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子6 mg 皮下注射 d1）巩固化疗。11 月18 日桥接FBUCY 方案（氟达拉滨25 mg/m2，-6～-2 天，白舒非0.8 mg/kg q6 h，-7～-4 天，环磷酰胺14.5 mg/kg，-3～-2 天）预处理。11 月25 日行异基因外周造血干细胞移植，供者为其胞兄，HLA 7/10 相合。移植后+16 天粒系造血重建，+21 天巨核系造血重建。2022 年2 月10 日复查骨髓形态缓解，流式MRD 阴性。2 月12 日患者血液学恢复（WBC 4.9×109/L，Neu 1.92×109/L，PLT 109×109/L），入组“评估AZA 联合西达本胺作为异基因造血干细胞移植后高危急性髓系白血病患者维持治疗的安全性和疗效的多中心、单臂研究”临床试验，接受AZA+西达本胺维持治疗。具体方案为：AZA 50 mg/（m2·d），皮下注射，d1～5，每28 天为1 个周期，计划6 个周期；西达本胺5 mg/d，每日口服，计划2 年。第1 个疗程期间患者出现3 级中性粒细胞减少及2 级贫血，无需停用药物，数天后血象可回升，无其他治疗相关不良事件。至2022 年7 月，患者共顺利完成6 个疗程AZA+西达苯胺治疗，随后予西达苯胺单药维持治疗至今（随访至2023 年7 月21 日，移植+603 天），期间多次复查骨髓，均为流式MRD 阴性缓解。治疗第6 个疗程时患者出现肝功能轻度异常，未予特殊干预，肝功能保持稳定，整个治疗期间未发生严重感染。

小结虽然异基因造血干细胞移植是AML 治愈性方法，但是高危AML 患者移植后累积复发率高达30.0%～52.9%[1]，迫切需要有效和安全的方法降低移植后复发。西达本胺是国内自主研发的选择性去乙酰化酶抑制剂（HDACi），已批准治疗难治性复发外周T细胞淋巴瘤，安全性较好，且为口服剂型，给药方便[2]。有研究将HDACi 用于AML 移植后维持治疗，提示HDACi 可能可以降低高危AML 患者移植后复发率[3]。因此，本研究设计了“评估AZA 联合西达本胺作为异基因造血干细胞移植后高危急性髓系白血病患者维持治疗的安全性和疗效的多中心、单臂研究”临床试验，本例患者为首例入组。

本例患者合并TP53、ASXL1、PHF6 突变。TP53 突变的患者即使进行异基因造血干细胞移植，移植后复发率仍较高，中位生存期约8 个月[4]。该患者接受AZA 联合西达本胺联合治疗后，在移植后16 个月仍为疾病缓解状态，且治疗过程中未发生严重不良反应，耐受性良好。阿扎胞苷联合西达苯胺方案作为移植后维持治疗在国际上鲜见研究报道，本例患者具有一定的参考作用，但亟需更多病例数据支持结论。

本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。