胰腺肝样腺癌腹腔多发转移1例报告并文献复习

李春梅，李春满，唐继红，何敏，白宇凡，朱加啟

（昆明医科大学第二附属医院 肝胆胰外科，云南 昆明 650000）

肝样腺癌（hepatoid adenocarcinoma，HAC）是一种罕见的具有肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）样分化特征的原发性的上皮源性的特殊类型腺癌，其发病率仅为0.014/10万[1]，恶性程度高，侵袭性强，预后差。HAC临床表现缺乏特异性，术前检查无典型表现，可表达HCC特征性指标甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP），其阳性率可高达84.8%[2]。病理结果是诊断金标准。本文报告1例胰腺肝样腺癌（pancreatic hepatoid adenocarcinoma，PHC）并腹腔多发转移病例的临床诊治过程，并对相关文献进行复习，旨在增加临床医生对该疾病的认识。

1 病例资料

患者 男，63岁，因“乏力、纳差，进行性腹胀3个月”入院。既往体健，无其他基础疾病，吸烟、饮酒史30年。专科查体：贫血貌，左上腹膨隆，可触及直径约10 cm包块，边界不清，局部压痛，无反跳痛及肌紧张，余未见异常。影像学检查：3个月前外院MRI平扫+MRCP：胰腺体尾部、脾脏、胃底、胃体、肝脏S6、S7段多发占位。入院后肝胆胰MRI平扫+增强+MRCP：肝右后叶巨大团块，边界清楚，大小约7.01 cm×9.30 cm×10.65 cm，增强扫描动态早期轻度强化，门静脉期及延迟期持续轻度强化，包膜后期明显强化；胰尾及脾脏分界不清并见巨大团块大小约8.04 cm×10.46 cm×11.43 cm，动态增强呈轻度强化；病变与胃底分界不清，腹腔内多发淋巴结肿大。考虑胰腺尾部恶性肿瘤侵犯胃底部大弯侧，肝、脾转移。中下腹CT平扫+增强：肝右叶见混杂等及低密度影肿块，大小同上，增强后呈快进快出征象，考虑原发性肝癌，转移不能排外；胰腺尾部、脾脏及胃底区软组织密度肿块，边界不清，增强后呈轻-中度强化，考虑胰腺或胃来源；腹膜后稍大淋巴结；脾动脉受侵，管腔不规则断续，脾静脉受侵闭塞，肝静脉右支受侵可能（图1）。胸部CT示肺上未见明显转移灶，其余术前心、肺功能检查未见明显异常。实验室检查：红细胞（RBC）3.61×1012/L，血红蛋白（HGB）68 g/L，红细胞压积（HCT）0.251 L/L，红细胞平均体积（MCV）69.5 fL，RBC平均含量（MCH）18.8 pg为慢性失血引起的小细胞低色素性重度贫血。丙氨酸氨基转移酶（ALT）13 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）26 U/L，谷氨酰基转移酶（GGT）74 U/L，胆碱酯酶（CHE）4 582 U/L，乳酸脱氢酶（LDH）796 U/L，AFP＞1 000.00 ng/mL，糖类抗原CA-125、CA-50、CA19-9均在正常范围内，其余血常规、生化、凝血未见明显异常。术前诊断为：腹腔脏器多发占位性病变。择期行剖腹探查术，术中见：肝脏颜色、质地可，右肝见5.0 cm×4.5 cm×9.0 cm占位，质硬，活动性差；小网膜囊内可触及肿块，肿瘤位于胰腺体尾部呈囊实性，大小约9.0 cm×10.0 cm×11.0 cm，边界不清，脾脏呈浅白色，与胃后壁粘连严重，波及胃体部，周围未触及肿大淋巴结（图2）。考虑患者术前肝肾功能、心肺检查无明显异常，主要因乏力、纳差、腹胀等症状就诊，病变波及胃，出现慢性失血性贫血，如将病灶切除可改善患者症状，同时行改道手术可使胃肠道保持通畅，改善患者后期生存质量，且患者术前手术意愿强烈，探查后决定行胰体尾切除+脾切除+右半肝切除+胆囊切除+胃大部切除+胃肠吻合+腹腔淋巴结清扫术的姑息性减瘤手术，尽可能切除病灶。术后病检结果：肝组织：考虑PHC转移，实性型，组织学分级3级；免疫组化CK8（+），CK18（+），CD34（血管+），glypican-3（+），Ki-67（约40%），Hep Par-1（-）；银染（+）（图3）。胰腺组织：恶性肿瘤，同肝组织病检结果；免疫组化：CK低（+），Ki-67（约40%），villin（+），glypican-3（部分+）；银染（+）（图4）。胃、脾组织诊断同上，胃壁见肿瘤侵犯，周围脂肪组织见多个肿瘤结节，局部见脉管内癌栓；脾脏内肿瘤侵犯，淋巴结1枚见肿瘤侵犯浸润/转移（1/1）。其余1、2、11、19组淋巴结均未见癌转移。术后予抗感染、营养支持、保肝、抑酸护胃等对症处理，于术后第43天出院。

图1 术前腹部CT A：肝脏占位，增强后呈“快进快出”征象；B-C：胰腺尾部、脾脏及胃底区软组织密度肿块，边界不清，增强后呈轻-中度强化Figure 1 Preoperative abdominal CT A: Space occupying lesion of the liver showing a ＂wash-in/wash-out＂ pattern after contrast enhancement; B-C: A soft tissue density masses in the tail of the pancreas,spleen,and gastric fundus area with illdefined borders,showing mild to moderate enhancement after contrast

图3 肝组织病理检查 A：手术大体标本形态；B：HE染色示癌细胞不规则呈多边形或立方形，胞质丰富，嗜酸性；核仁明显，居中，大而不规则，核分裂象易见（×200）；C：银染阳性（×200）Figure 3 Liver tissue pathological examination A: Appearance of the surgical specimen; B: HE staining showing irregularly shaped cancer cells with abundant eosinophilic cytoplasm,prominent,centrally located,large,and irregularly shaped nuclei,and frequent mitotic figures (×200); C: Positive silver staining (×200)

图4 胰腺组织病理检查 A：手术大体标本，胰尾部肿瘤侵犯周围脾脏及胃；B：HE染色示癌细胞不规则呈多边形，胞质丰富，嗜酸性，核仁明显，居中，大而不规则（×200）；C：银染阳性（×200）Figure 4 Pancreatic tissue pathological examination A: Gross surgical specimen showing tumor in the pancreatic tail invading into the surrounding spleen and stomach; B: HE staining revealing irregularly shaped cancer cells with abundant eosinophilic cytoplasm,eosinophilic staining,prominent,centrally located,large,and irregularly shaped nuclei (×200); C:Positive silver staining (×200)

术后1个月复查腹部CT见术后改变，肝右前叶及左内叶多发结节状强化，肿瘤标志物均恢复正常，其中AFP 8.12 ng/mL；术后2个月复查腹部CT提示腹膜后多发稍大淋巴结，肝右前叶小结节灶考虑转移灶，于术后改变。胸部CT见肺部多发小结节影，考虑为转移灶；肿瘤标志物指标正常，AFP 4.67 ng/mL；胰腺、脾、胃未见可疑肿瘤复发；术后3个月AFP 7.38 ng/mL，肝右叶小结节灶考虑转移灶，予行肝动脉灌注化疗及栓塞治疗，注入奥沙利铂130 mg+氟尿嘧啶200 mg。术后4个月自服“伊维莫司”治疗10余天出现口腔溃疡伴双下肢水肿后停药。术后7个月复查CT提示肝内多发环形强化灶，双肺多发小结节影，较前增多，考虑为转移灶；肿瘤标志物AFP升高至210.54 ng/mL（图5）。术后10个月患者出现肝功能衰竭、大量腹水、胸腔积液、恶病质状态，于家中死亡。

图5 术后CT A：术后2个月（腹膜后多发肿大淋巴结）；B-C：术后7个月（双肺多发小结节影；肝内多发环形强化灶）Figure 5 Postoperative CT A: Two months after operation (multiple retroperitoneal enlarged lymph nodes); B-C: Seven months after operation (multiple small nodular shadows in both lungs; multiple annular enhancing lesions in the liver)

2 讨 论

HAC是一种肝外组织出现的具有HCC样分化的原发性恶性肿瘤，癌细胞可表达HCC特征性指标AFP及其他免疫组化指标，可发生于消化、泌尿、呼吸及生殖等多个系统，既往认为胃和卵巢最为多见[3]，而Wang等[1]发现最常见原部位为肺占49.6%，且以右肺更常见，其次为消化系统占41.9%，其中胰腺占9.9%。张晓杰等[4]对139例HAC的研究中，消化道占39.6%，仅次于肺部的41.7%。PHC指原发于胰腺的HAC，目前所知所国内外病例39例[5-6]，因病例数较少，其发病机制尚不明确，各学界主要提出三种学说：异位肝组织学说、转分化学说及干细胞学说[7]。异位肝组织学说认为肿瘤发生于胰腺上存在的异位肝脏组织[8]；转分化学说认为胰腺细胞向肝脏细胞发生转分化，而肿瘤出现在转分化的肝细胞中[9]；干细胞学说认为与肝脏同源的胰腺组织在致癌因素作用下出现癌变，但因为分化障碍，即向肝细胞分化[10]。世界卫生组织将PHC分类为胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）的一种可能变异体。Mattiolo等[11]研究则发现PHC与PDAC之间只存在一个致病性的体细胞突变，故主张PHC是实性假乳头状瘤（solid pseudopapillary neoplasm，SPN）的新变体。

同其他多数恶性肿瘤一样，PHC早期缺乏特征性临床表现，诊断时常已出现肝转移及远处转移[6]。约一半的患者因体检发现占位性病变就诊，部分患者可因腹痛、腰背痛、腹胀、乏力、食欲减退、体质量下降等就诊，发生于胰头部的PHC患者可因压迫胆管而出现进行性黄疸加重而就诊。同样，PHC的影像学检查缺乏特异性，原发病灶无特异表现，且常发生淋巴道转移和远处转移，尤其极易发生肝转移，这与早期形成广泛血窦利于转移和产生的AFP的免疫抑制性相关。而肝脏可能是产AFP的肿瘤的癌细胞靶器官，肿瘤细胞对其有亲和性，为肿瘤细胞提供适宜的生长环境[12]，研究[5]显示AFP低水平可能提示患者具有良好预后。王康韬等[13]发现AFP＞500 ng/mL是胃肝样腺癌（hepatoid adenocarcinoma of the stomach，HAS）患者死亡的危险因素，这可能与AFP的免疫抑制功能相关。如果出现肝转移，肝转移病灶与HCC的影像学表现极为相似，在CT上通常为多结节状，大部分可表现为“快进快出”[14]，常可在直径＜1 cm的结节内见肿瘤中心型坏死，而在HCC中常发生在直径＞3 cm的肿瘤灶内[15]，可以此与HCC的中心坏死灶鉴别。Lin等[16]的研究也指出孤立的门静脉癌栓合并肿瘤性坏死高度提示HAC肝转移。Bazeries等[17]认为HAC肝转移同其他恶性肿瘤一样会引起邻近肝包膜的凹陷。因为HAC部分可表达AFP，如患者检查提示胰腺占位性病变，同时存在AFP阳性，检查排外肝脏原发性肿瘤，可考虑PHC。36%～60%的PHC患者出现血清AFP升高[7]，王瀚等[5]对37例PHC分析AFP阳性率仅为51.4%，Zeng等[18]对39例文献复习AFP阳性率仅为46.15%。PHC最终需要通过组织病理学特征明确诊断，光镜下可见肝样分化区，类似于HCC。癌细胞不规则呈多边形或立方形，胞质丰富，嗜酸性；核仁明显，居中，大而不规则，核分裂象易见；癌细胞呈小梁样、实性巢状、岛状或花环状排列；间质血供丰富[18]；病灶可为单一或混合成分，如合并其他腺癌常相互移行、交替排列，且普通腺癌区常位于原发灶的表面。免疫组化方面，HAC主要表达HCC标志物：AFP、肝细胞抗原（Hep Par-1）、glypican-3、精氨酸酶1。其阳性率分别为51.4%～67%、75.7%～96%、18.9%～78%、8.1%～75%，以Hep Par-1敏感度最高[6-7,19]；在上皮标志物中，大部分HAC高表达AE1/AE3、CK18、CK19；人类婆罗双树样基因4（spalt like protein 4，SALL4）是HAS的特征性标志物，但在PHC中表达率明显低于HAS[20]，可能因SALL4与胎肠化生相关，故对HAS更敏感。在病理上PHC需与胰腺转移性HCC及胰腺嗜酸细胞肿瘤相鉴别。娄可心等[21]对8例肝脏转移性消化道HAC患者进行分析发现：原发部位肿瘤组织由肝样分化区构成，伴或不伴普通腺癌成分，肝样分化区组织学特点似典型HCC。而肝脏转移灶组织学形态以肝样分化为主，与HCC难以鉴别，转移灶与原发灶相比以HAC分化成分为主，存在更多坏死灶；在免疫表型上，原发灶与转移灶肝样分化区域不同程度表达HCC的标志物如glypican-3、AFP、SALL4和Hep Par-1；同时也表达消化道腺癌的标志物，如细胞角蛋白CK19、CDX-2和villin等。而其与胰腺嗜酸细胞肿瘤相比，后者肉眼上为褐色，容易鉴别，细胞胞浆具有丰富的嗜酸性颗粒，为增生、肿胀或透明变的腺粒体，故又称为腺粒体瘤[22]。在病检中发现PHC可同时合并有其他肿瘤成分，其中以神经内分泌瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，PNET）最多见[3]。

目前，无针对HAC治疗的相关指南，对于早期患者首选手术根治性切除，可降低其死亡风险[13]，但是许多患者出现症状就诊时肿瘤已进展至中晚期，常伴有肝、肺等器官转移和淋巴结转移，从而丧失根治性手术机会。对于此类患者可采取辅助治疗或姑息性手术治疗后再行辅助治疗。本例患者经评估后为改善其慢性出血所导致的贫血及乏力、腹胀的情况行姑息性减瘤手术辅予介入治疗，术后患者贫血改善，腹胀症状消失，获得10个月的生存期。在相关文献报道中辅助治疗方案各异，可以针对HAC组织学特征采取肝癌相关治疗方案，亦可根据原发病灶相关治疗方案用药。目前，化疗被认为是影响HAC的独立预后因素，其中以5-FU为基础的化疗被认为对HAS有效[7]。对于存在远处转移的HAC，Simmet等[23]则认为以顺铂为基础的化疗方案更有效，缓解率达75%（9/12），可能可以有效诱导抑制肿瘤生长。而基于消化道肿瘤的常规化疗方案，如伊立替康、奥沙利铂、吉西他滨或5-FU等对其无效。还有研究[1]显示，HAC可能是一种具有辐射抗性的肿瘤，是否接受放疗对生存期影响无显著差异。目前无针对PHC的靶向和免疫治疗研究，Zhu等[24]绘制了HAS的分子特征，发现MUC19过表达能够上调胃癌细胞中的AFP水平同时促进瘤体生长，首次提出MUC19可能是HAS的潜在治疗靶点，为HAS的精准诊断及个体化治疗提供了新的治疗思路。相关研究[25]显示PD-1抑制剂中帕博利珠单抗联合贝伐单抗联合化疗是一种安全有效的HAS治疗方案，也有相关病例在经过化学治疗无效后采用信迪利单抗治疗11个周期后取得满意效果[26]。Li等[27]探究了免疫检查点抑制剂联合化疗对血清AFP升高晚期胃癌和HAS的影响发现免疫检查点抑制剂联合化疗对其有效。既往认为HAC的侵袭性强，预后差，而在PHC的37例病例回顾中该病的1、5年总生存率分别为73.9%、38.0%[5]，其预后较胰腺癌（37.8%、10.5%）好却更接近于HCC，这与肿瘤细胞肝样分化的细胞学基础相关。目前认为年龄、远处转移、晚期T期、原发部位手术和化疗是独立的预后因素。

本研究中，患者发现时病灶已发生腹腔脏器的多发转移，从术前诊断上看，对胰腺与肝脏病变同时存在的情况，需鉴别胰腺原发性肿瘤多发转移与肝脏原发性肿瘤多发转移。我国84%的HCC发生于有肝炎背景的肝脏[28]，该患者无肝炎病毒感染史，且HCC的转移最早、最常见于肝内转移，其次发生血道及淋巴道转移，常见于肺部转移。而胰腺癌多为原发性，胰腺转移癌少见，约占胰腺所有恶性肿瘤的2%[29]，且同时存在脾脏、胃部的转移更罕见。相反，从HAC的生物学角度分析，其可发生于消化道，且易发生肝转移，因此对于该患者的诊断更偏向于PHC的多发转移，而最终需靠术后病理确诊。从治疗角度分析，该患者已发生腹腔脏器的转移，从肿瘤分期上看属于Ⅳ期，对于此类患者全身系统性治疗和手术切除的选择有待思考。王康韬等[13]针对HAS的治疗分析中指出，姑息性手术或未手术相对于根治性手术为HAS预后的独立危险因素。对于有手术切除机会的患者，手术治疗是改善预后的保护因素，本例患者行姑息性手术达到减瘤目的，术后AFP降至正常，术前症状消失，患者获得10个月的生存期。但对于此类患者还需考虑手术创伤大，术后机体免疫功能减退可能促进残余病灶播散的风险，且同时切除腹腔多个脏器等对患者的生活质量产生了影响。在文献报道中以顺铂为基础的全身系统性化疗对发生远处转移的PHC客观缓解率较高，但基于消化道肿瘤的常规化疗方案对其效果不佳。因此对于术前诊断不明确且丧失根治性手术机会的患者，穿刺活组织检查明确诊断对于其治疗有指导意义。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：李春梅负责病例资料收集、相关文献收集及撰写文章；李春满负责手术操作、提供图片及文章修改；何敏、朱加啟、白宇凡负责文献收集及文章修改；唐继红负责病例资料收集、文章修改。