胰腺神经内分泌肿瘤临床特征分析：附111例报告

刘娅，贾妍，黄伊林，王婕，王涵玥，史宇薪，陈廷寅，彭杰

（中南大学湘雅医院 1.消化内科 2.网络信息中心，湖南 长沙 410008）

胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine tumors，pNETs）作为第二常见的胰腺肿瘤，占所有胰腺肿瘤的10%[1-2]。pNETs可在各个年龄段发病，在我国发病率也呈逐年增长趋势。近年来CT和MRI等影像技术的进步，pNETs检出率也呈上升趋势[3-4]。随着对疾病认识的不断深入，2017年第8版美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）肿瘤分期标准将pNETs分为I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期[5-6]，根据有丝分裂指数或Ki-67指数WHO病理分类标准将其分为G1、G2、G3和NEC 4级[7]。pNETs可分为功能性pNETs（F-pNETs）和非功能性pNETs（NF-pNETs），F-pNETs具有分泌功能并释放过量激素，从而引起特定的内分泌综合征[8]。而NF-pNETs为隐匿起病的分化较差的肿瘤，多在筛查时发现或压迫邻近器官，初诊时多出现淋巴结/肝转移，预后差，不可切除比例高，5年生存率30%～40%[9]。pNETs具有高度异质性，故而不同临床分期的患者临床病理特征、治疗方式均不同，预后也存在较大差异[10]。pNETs治疗首选手术，对于F-pNETs多行手术治疗以控制症状，而NF-pNETs越来越多地采取非手术治疗。同时研究[11]表明，直径＜2 cm的NF-pNETs适用于非手术治疗的主动监测。这就要求对pNETs精确诊断和分级。目前关于pNETs临床特征、CT表现和超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）表现与pNETs分期、分级之间的关系报道较少，因此，本研究通过回顾性分析pNETs患者的临床资料，分析CT及EUS的基本特征，并探讨其与预后的相关性，为临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性研究，收集2016年1月1日—2023年5月1日中南大学湘雅医院确诊为pNETs患者的临床资料。纳入标准：⑴ 经手术切除或活检（穿刺或切检）病理确诊；⑵ 临床资料及病理资料完整；⑶ 术前在我院行CT及EUS检查，且图像质量符合诊断标准。排除标准：⑴ 其他部位神经内分泌肿瘤；⑵ 手术后或其他治疗后复发患者；⑶ 合并其他肿瘤患者；⑷ 混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤。

1.2 研究内容

本研究收集pNETs患者的临床资料包括年龄、性别、肿瘤有无功能、WHO分级、AJCC分期、免疫组化标志物、肿瘤标志物，记录每例患者的病理资料。肿瘤定义为HE染色切片可见的典型神经内分泌肿瘤特征。CT表现包括肿瘤大小、部位、病灶形态、病灶边界、有无囊性变/坏死、远处转移及淋巴结转移。EUS表现包括回声强度、内部血流信号等。

1.3 分期分级标准

临床分期采用AJCC肿瘤分期标准对pNETs进行TNM分期，均由术前腹部CT平扫增强、MRI、PET-CT等影像学资料明确肿瘤[12]。综合分期分为I期（T1N0M0）、Ⅱ期（T2/T3N0M0）、Ⅲ期（T4N0M0/任何TN1M0）、Ⅳ期（任何T任何NM1）[5]。本研究将I、Ⅱ期划分为早中期，将Ⅲ、Ⅳ期划分为中晚期。病理分级采用WHO分类标准分为G1级（核分裂象数＜2/mm2或Ki-67＜3%）、G2级（核分裂象数：2～20/mm2或Ki-67：3%～20%）、G3级（分化程度高分化，核分裂象数＞20/mm2或Ki-67＞20%）、NEC（分化程度低分化，核分裂象数＞20/mm2或Ki-67＞20%）[7]。本文将G1、G2级划分为低级别组，G3级、NEC划分为高级别组。

1.4 检查方式

采用 Siemens Somatom Definition FLASH CT扫描仪，患者取仰卧位，均行常规平扫+双期增强平扫，扫描参数：管电压120 kV，管电流210 mA，层厚2 mm，层间距2 mm，螺距0.969，准直1.25 mm。采用高压注射器经肘正中静脉注射非离子对比剂碘海醇80 mL，注射速度为2.5～3.0 mL/s，分别于注射对比剂30 s和60 s行动脉期及静脉期扫描。采用GF-UE 260型EUS行超声内镜，于胃内、十二指肠内对胰腺头颈部、体尾部进行扫描，频率采用7.5/12 MHz。

1.5 图像分析

由2位中级及以上职称的腹部影像学/消化内镜诊断医师（未告知病理及其他检验检查结果）独立分析CT影像/EUS结果，意见不一致时由两位医师协商确定。分析内容包括：⑴ 肿块大小：测量病灶的长径和短径，当病灶为多发时取最大病灶分析并测量；⑵ 肿块部位：胰头颈、胰体尾及多发/弥漫；⑶ 肿块形态；规则/不规则；⑷ 肿块边界：清楚/不清楚；⑸ 囊变/坏死；⑹ 侵犯血管/胰周组织；⑺ 转移：淋巴转移/远处转移；⑻ 超声回声强度及内部血流信号。

1.6 统计学处理

采用SPSS 27.0进行统计学分析。服从正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验或方差分析；计数资料采用绝对值和百分比表示，采用χ2检验或Fisher确切概率检验进行组间比较分析。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，Log-rank检验进行生存时间比较，Cox回归模型进行单因素及多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 pNETs患者的临床特征

本研究共纳入111例患者，男性53例，女性58例，平均年龄为（50.54±13.38）岁，按照病理分级，G1级40例（36.0%）、G2级33例（29.7%）、G3级9例（8.1%）、NEC 11例（10.0%）及因活检组织较少等原因未分级的患者为18例（16.2%）。其中50例（45.0%）患者为F-pNETs，主要表现为出现Whipple三联征、卓-艾综合征等激素改变症状。61例（55.0%）患者为体检时发现、出现压迫等症状的NF-pNETs。与NF-pNETs组比较，F-pNETs组女性发病率更高，为37例，病理分级低，病灶长径小，边界相对清楚，多以手术治疗为主（均P＜0.05）；而年龄组成、病灶位置两组之间差异无统计学意义（均P＞0.05）（表1）。

表1 111例pNETs患者临床病理特征Table 1 Clinicopathologic characteristics of 111 patients with pNETs

2.2 pNETs不同AJCC分期的临床特征分析

根据AJCC分期，本研究分为早中期组和中晚期组，其中早中期组60例（54.1%），中晚期组51例（45.9%）。与早中期相比，中晚期患者男性占比更高，肿瘤以非功能性为主，病理分级NEC、G3级占比更高，手术根治性治疗机会少（均P＜0.05）。Syn、Ki-67、CgA作为pNETs特征性免疫标志物阳性率高，但两组差异无统计学意义（P＞0.05）。而在中晚期患者神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）阳性为20例（39.2%）、CA19-9阳性16例（31.4%）及CEA阳性9例（17.6%），与早中期患者相比阳性率明显升高差异有统计学意义（均P＜0.05）（表2）。

表2 pNETs临床特征与AJCC分期的关系[n（%）]Table 2 Relationship between clinical features of pNETs and AJCC stage [n (%)]

2.3 pNETs不同病理分级CT特征分析

排除未分级pNETs患者（18例），共有93例患者纳入分析，其中低级别组73例（65.8%），高级别组20例（34.2%）。pNETs病灶长径＜2 cm 38例（40.9%），2～4 cm 32例（34.4%），＞4 cm 23例（24.7%），病灶主要以单个肿块分布于胰头颈/胰体尾部，多发/弥漫较少见仅5例，且两组在肿块长径和病灶分布位置差异无统计学意义（均P＞0.05）。与低级别组比较，高级别组更易出现病灶形态不规则、边界欠清，并且并发淋巴结和远处转移，两组差异有统计学意义（均P＜0.05）。而病灶囊性/坏死样改变、侵犯周围组织/血管的发生率，两组差异无统计学意义（均P＞0.05）（表3）。

表3 CT特征与病理分级的关系[n（%）]Table 3 Relationship between CT features and pathological grade [n (%)]

2.4 pNETs不同病理分级EUS特征分析

行EUS的pNETs患者共24例，排除未分级pNETs患者（7例），共17例纳入分析。据不同病理分期分为低级别组14例和高级别组3例，其中高级别组病灶长径3例均＞4 cm，而低级别组病灶长径多为2～4 cm（50%），差异具有统计学意义（P＜0.05），对于肿瘤分布部位、病灶形态、边界、病灶内部回声强弱及血流信号强弱两组差异无统计学意义（均P＞0.05）（表4）。据统计EUS检出率为21/24（87.5%），总体检出率略高于CT。共有20例患者行EUS-FNA，活检的阳性率为85.0%（17/20），对不同大小病灶的阳性率与CT的检出率相近。

表4 EUS特征与病理分级的关系[n（%）]Table 4 Relationship between EUS features and pathological grade [n (%)]

2.5 pNETs患者生存分析及预后相关因素分析

中位随访时间为37个月，回访率为78.37%。共87例患者纳入，其中G1期和G2期患者因存活率高于50%无法评估中位生存时间，高级别组患者中位生存时间为21个月。对纳入pNETs患者的临床特征及影像学表现行预后相关因素分析，Cox单因素分析发现，有无功能、年龄、病灶部位、病灶形态、NSE阳性、治疗方式、AJCC分期为影响pNETs患者死亡的危险因素（均P＜0.05），而性别、病灶囊性变/坏死、病灶部位与患者预后无关（均P＞0.05）。为了进一步分析预后的独立危险因素，将单因素分析筛选出的变量纳入多因素Cox回归模型，结果显示，治疗方式（手术vs.非手术：HR=0.232，95%CI=0.056～0.969，P=0.045）、病灶形态（不规则vs.规则：HR=7.038，95%CI=2.028～24.427，P=0.002）、NSE（阳性vs.阴性：HR=3.584，95%CI=1.029～12.481，P=0.045）为患者预后的独立危险因素（表5）。

表5 pNETs患者预后的Cox多因素分析Table 5 Cox multivariate analysis of prognostic factors in pNETs patients

3 讨 论

神经内分泌肿瘤以pNETs最常见，占胰腺肿瘤的10%，近年其发病率增长迅速[13-14]。pNETs是起源于神经内分泌细胞和肽能神经元的异质性肿瘤[15-16]。根据有无分泌激素的能力，pNETs可分为有功能的F-pNETs和无功能的NF-pNETs[11,17]。pNETs临床表现多样，可为病灶小的良性、生长缓慢且预后良好的惰性肿瘤，亦可表现为强侵袭性、广泛转移的恶性病变。既往研究[2]发现，NF-pNETs占总病变的50%～85%，本研究发现其占55%。NF-pNETs多无特异性症状，起病隐匿，随着影像学技术水平的提高，体检意识的增强，对于NF-pNETs（特别是＜2 cm）的检出率明显增加[18]。

F-pNETs分泌特异性激素，随后出现相关症状，故而发现多早于NF-pNETs，并且肿瘤体积相对较小，肿瘤边界清楚，WHO分级以G1、G2等低级别为主，这与本研究结果一致，可能是由于NF-pNETs多隐匿起病，通常在疾病晚期因占位效应或转移相关症状就诊，导致病灶体积相对较大，疾病进展进而病灶边界模糊，WHO分级以高级别为主，从而恶变率高，预后欠佳[7,19-20]。本研究发现pNETs患者男女比例约为1∶1，女性患F-pNETs比例高于男性，这与既往研究结果男女发病率相似不一致，但在pNETs临床特征分析中发现，男性患者处于疾病中晚期概率更大，且既往研究也提示男性手术预后更差，术后复发及相应并发症的发生率更高[21-22]。

与既往研究一致的是，不同病理分级的pNETs在胰头、胰体、胰尾的发病率基本相当，且大多数为散发或孤立性病灶，与pNETs患者的临床预后无关[6,23]。约10%的pNETs与遗传综合征相关，主要由于MEN1、VHL、NF1和TSC2基因突变，表现为多发性病灶，且通常累及胰腺外器官[24]。在外周血生物标志物中，NSE在高分化组患者中明显升高，且其基线水平与pNETs患者预后相关，有助于在患者的诊断和随访中提供参考价值[13,25]。

在众多影像学检查中，CT和EUS对pNETs的诊断和分期至关重要[26-27]。根据不同WHO分级分析pNETs患者CT影像学特征，提示病灶形态不规则、边界欠清、淋巴结/远处转移具有区分低级别病灶和高级别病灶的潜力，这与Kim等[28]研究结果一致。同时在本研究多因素回归分析中，发现CT提示的病灶形态是影响患者预后的独立危险因素，这是由于病灶形态与病理分级相关，多提示肿瘤恶性程度高，向邻近组织浸润、侵犯，从而影响患者预后[23]。同时本研究针对不同病理分期分析pNETs的EUS特征，高级别组期患者肿瘤长径大于低级别组，余特征差异没有统计学意义。在本研究中CT对pNETs的检出率（85.6%）稍低于EUS（87.5%），与EUS-FNA的检出率相近，且随着病灶长径的增大，三者检出率明显升高。Sugimoto等[29]研究表明EUS对pNETs检出率特别是小病灶（＜2 cm）明显高于CT，本研究与其结果不一致，考虑与样本量少，存在Ⅱ类错误有关。

随着靶向治疗和化疗等治疗方式的不断进展，治疗pNETs方式依据不同的病理分级、临床分期、功能状态而不同[30]。对于可切除高级别病灶，推荐手术切除和铂类化疗联合或不联合放疗，而可切除的低级别病灶的首选治疗方法是手术切除。对于检查发现的小pNETs（＜1 cm），可考虑进行观察。如果低级别病灶出现局部复发或转移，推荐手术切除和靶向分子治疗（依维莫司或舒尼替尼）。如果高级别病灶存在转移，推荐铂类化疗[31]。诚然手术是pNETs治疗的首选方法，但低级别病灶与高级别病灶具有不同的生物侵袭性，因而常常有不同的治疗方式而被区别开来。本研究也提示NF-pNETs非手术治疗率明显高于F-pNETs患者，同时早中期患者也多采取手术根治治疗，且是否行手术治疗影响患者的预后，但尚缺乏各手术方式、治疗方式与预后之间的关系的研究[32]。

总之，pNETs是具有恶变潜能的、高度异质性的消化系统肿瘤。F-pNETs多以激素相关性症状为主诉表现，NF-pNETs临床表现多缺乏特异性。EUS检出率略高于CT，病灶形态不规则、边界欠清、转移有区分不同病理分级或临床分期的潜能。同时病灶不规则、选择非手术治疗、NSE阳性往往提示预后欠佳，但仍需进一步完善手术方式、化疗、靶向治疗等治疗方式对预后的影响，为临床诊疗提供参考。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：刘娅：研究设计，数据收集，数据分析，论文撰写；贾妍：数据收集，数据分析，论文评审；黄伊林：数据解释，论文评审，数据分析；王婕：数据收集，数据分析，论文编辑；王涵玥：数据分析，论文评审与编辑；史宇薪：论文编辑，实验验证；陈廷寅：实验设计，数据收集，论文撰写与评审；彭杰：实验设计，资金支持，监督，论文评审与编辑。