唑来膦酸治疗骨质疏松症的使用情况和安全性评价

李传华

骨质疏松症是一种以骨量减少、骨组织微结构损坏,导致骨脆性增加、骨折风险增加的全身性骨骼疾病[1]。骨折是骨质疏松症最严重的并发症,尤其是髋部骨折,易导致行走障碍、持续性疼痛,甚至失去活动能力和生活能力,据统计,21%～30%的髋部骨折患者在1年内死亡[2]。随着人口老龄化日趋严重,骨质疏松症已成为我国面临的重要公共健康问题。骨质疏松症的治疗包括基础措施和抗骨质疏松药物。基础措施包括改善生活方式、适量运动、补充钙和微生素D等。抗骨质疏松药物主要分为促进骨形成药物和抑制骨吸收药物[2]。双膦酸盐类药物是一类化学性质稳定的非生物性焦磷酸盐衍生物,是目前临床上应用最广泛的抗骨质疏松症药物,主要作用于破骨细胞,抑制破骨细胞活性,促进破骨细胞凋亡,减轻骨痛,降低骨折发生率。唑来膦酸是第三代双膦酸盐类,通过抑制破骨细胞功能,从而抑制骨吸收[3]。研究表明,唑来膦酸可提高4.3%～5.1%腰椎骨密度和3.1%～3.5%股骨颈骨密度,并降低骨吸收标志物Ⅰ型胶原C端肽[4]。随着人民生活水平提高,唑来膦酸注射液的临床应用越来越多,合理用药情况引起关注。本研究对医院唑来磷酸注射液治疗骨质疏松症的使用情况进行回顾性分析,旨在为临床合理用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 通过医院信息系统,收集2020年1月1日—12月31日苏州大学附属第三医院/常州市第一人民医院应用唑来膦酸注射液治疗骨质疏松症的出院患者的病例资料,并进行回顾性分析。

1.2 方法 采用回顾性研究的方法,事先设计好Excel表格,记录每例应用唑来膦酸注射液治疗骨质疏松症的出院患者的病历号、姓名、科别、性别、年龄、身高、体质量、临床诊断、实验室检查、用药记录(包括用法用量、给药次数、给药途径、联合用药)、水化处理情况、预防处理情况、既往用药次数和不良反应等。采用Excell和GraphPad Prism 5.0软件进行数据归类、统计和分析。

1.3 评价标准 以唑来膦酸注射液的说明书为基础,参考《临床用药须知》《原发性骨质疏松诊疗指南(2017版)》《广东省抗骨质疏松药物超药品说明书用法专家共识》等,对其适应证、禁忌证、用药前准备、用法用量及联合用药等进行点评。

2 结 果

2.1 患者一般情况 2020年医院使用唑来膦酸注射液治疗骨质疏松症的出院患者192例,女性多于男性,男女比例为1∶8.14;患者年龄31～90(68.00±9.78)岁,其中>60岁者居多,占78.65%,见表1。192例患者主要分布在10个临床科室中,其中排名前三的科室分别是老年医学科(25.00%)、脊柱外科(22.40%)和骨关节科(21.35%),见表2。

表1 患者的性别与年龄分布

表2 各科室患者分布

2.2 不适宜用药分布情况 192例患者中,初次应用唑来膦酸154例,第2次应用25例,第3次应用12例,既往已应用4次唑来膦酸1例。经统计,用药存在不适宜100例,占52.08%,其中用药前准备不完善50例(用药前未适当补充钙剂和维生素D),选药缺乏检验指标36例(包括16例缺乏肾功能检测指标和20例缺乏血钙指标),见表3。

表3 不适宜用药分布情况

2.3 不良反应发生情况 住院期间共观察到28例患者出现不良反应,不良反应发生率为14.58%,发热(23例)、肌肉酸痛(7例)、恶心呕吐(2例)和咽痛(1例),其中2例患者发热伴肌肉酸痛,1例患者发热伴恶心呕吐,另有1例患者出现发热、肌肉酸痛和恶心呕吐症状。28例中用药当天出现不适4例,用药后的第2天出现不适24例。4例患者未予以药物对症处理,其余24例均予以非甾体抗炎药对症处理,均在唑来膦酸用药后3 d内消退。192例患者中应用药物预防唑来膦酸注射液不良反应155例,占80.73%,其中应用糖皮质激素19例,应用非甾体抗炎药物133例,应用非甾体抗炎药联合糖皮质激素3例。经统计,预防用药组中22例出现不良反应,占比14.19%(22/155);未预防用药组中有6例不良反应,占比16.22%(6/37)。

3 讨 论

3.1 唑来膦酸注射液在骨质疏松症中的使用情况分析 本研究中,80.21%的患者为初次使用唑来膦酸注射液,单次给药剂量均为5 mg。唑来膦酸与骨骼的亲和力高,半衰期长,并可在1年内持续有效抑制骨碱性磷酸酶水平,因此唑来膦酸注射液治疗骨质疏松症,推荐1年给药1次。9例患者的给药间隔<1年,可能会引起药物蓄积,增加不良反应发生风险。唑来膦酸主要以原形经肾排泄,对肾上皮细胞产生细胞毒性及遗传毒性效应,可影响肾细胞的活性[5]。因此,药品说明书中建议肌酐清除率<35 ml/min的严重肾功能损害者禁用唑来膦酸注射液。美国食品药品管理局(FDA)在2011年发布警示唑来膦酸可导致肾衰竭的风险,建议在用药前评估肾功能。本研究中2例患者的肌酐清除率<35 ml/min,另外16例患者缺乏肾功能指标,在用药过程中存在安全隐患,需要引起临床的重视。2010年美国临床内分泌学会(AACE)在绝经后骨质疏松症的诊治指南中,首先提出了关于双膦酸盐治疗的“药物假期”,近年来,各国骨质疏松症防治指南也相继推荐,现有研究建议唑来膦酸连续静脉治疗3年,可考虑药物假期[6]。因此,唑来膦酸注射液治疗骨质疏松症的推荐疗程是3年,本次研究发现只有1例患者持续使用时间超过3年。

血钙在机体中受多种激素调控保持稳定,骨质疏松症患者的骨量明显下降,血钙水平常不稳定。研究表明,唑来膦酸给药后24 h内61%药物迅速与骨结合,抑制破骨细胞的活性,同时也抑制甲状旁腺激素刺激破骨细胞溶解骨质,继发甲状旁腺功能亢进,导致血钙水平降低,引发头痛、肌肉酸痛、关节痛等不良反应[7]。Nasser等[8]研究发现,应用唑来膦酸前血钙水平较低患者,用药后不良反应发生率明显增加,可能会出现四肢麻木、手足抽搐、呼吸困难等严重症状。药品说明书中标明低钙血症是唑来膦酸的禁忌证之一,本研究中2例患者用药前血钙偏低,另外20例患者缺乏血钙指标,用药过程中同样存在安全问题。在维生素D的缺乏下静脉滴注唑来膦酸,低钙血症可能较严重且持久,因此建议用药前给予钙剂及维生素D[9]。用药前未补充钙剂和微生素D属用药前准备不充分。水化治疗可增加肾血流量,降低肾血管收缩的程度,降低唑来膦酸在肾脏中的浓度,从而保护肾功能[10]。刘诗洁等[11]研究发现,水化治疗组患者的发热程度和持续时间均明显优于常规治疗组。纳入本研究的192例患者均予以水化处理,但静脉补液总量不一。目前对于唑来膦酸治疗骨质疏松症时的水化治疗尚无统一的标准,但普遍认为24 h内口服或静脉补液总量应≥2 L[12]。

3.2 唑来膦酸注射液的不良反应分析 唑来膦酸注射液有较好的安全性和耐受性,但仍有不良反应发生,最常见的不良反应是急性期不良反应。急性期不良反应是指唑来膦酸静脉滴注后3 d内开始出现的不良反应,临床表现为发热(18.1%)、肌痛(9.4%)、流感样症状(7.8%)、关节痛(6.8%)和头痛(6.5%)等[13]。急性期不良反应发生的机制可能是由于唑来膦酸抑制破骨细胞,阻止香叶基焦磷酸转化为法尼基焦磷酸,积聚的香叶基焦磷酸激活体内γδT细胞,释放肿瘤坏死因子-α、白介素-6等炎性递质,激发炎性反应,引起发热、骨骼关节疼痛、肌痛、流感样症状等[14]。本研究结果显示,192例患者中在唑来膦酸输注后出现药物相关的不良反应28例,因此唑来膦酸注射液的药物不良反应发生率为14.58%。同时,所有出现药物不良反应的患者的临床表现均与急性期不良反应相符合,证实了急性期不良反应是唑来膦酸注射液最常见的不良反应。Reid等[15]研究发现,与无磷酸盐用药史相比,既往有用药史者应用唑来膦酸后急性期不良反应发生率显著降低,32%的患者在第1次用药后出现症状,7%的患者第2次用药后出现症状,只有3%的患者在第3次用药后出现症状。本研究中出现药物不良反应的28例患者均为首次应用唑来膦酸注射液,表明急性期不良反应在首次使用唑来膦酸患者中的发生率明显高于有既往用药史者。

3.3 药物预防急性期不良反应的情况分析 本研究发现80.73%的患者应用药物预防唑来膦酸注射液的不良反应。根据患者是否应用药物预防不良反应进行分组,预防用药组的不良反应发生率为14.19%,未预防用药组的不良反应发生率为16.22%,结果显示,预防用药组的不良反应发生率可能低于未预防用药组的不良反应发生率。《原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)》并不推荐使用药物预防不良反应,但建议出现急性期不良反应症状时予非甾体抗炎药对症处理。美国国家骨质疏松症基金会(NOF)2014年发布的《骨质疏松症预防与治疗临床指南》中提出在唑来膦酸静脉滴注前可应用对乙酰氨基酚降低急性期不良反应发生风险。研究证明,预防用布洛芬、对乙酰氨基酚或塞来昔布可明显减少体温升高的患者与降低急性期不良反应严重程度评分[16-18]。目前关于糖皮质激素预防用药的循证依据较少,Billington等[19]和边平达等[20]研究均表明,地塞米松不能降低唑来膦酸注射后急性期不良反应的发生率。因此,在唑来膦酸注射液的输注过程中,不建议常规应用药物预防急性期不良反应。对于急性期不良反应发生风险较高的患者,推荐选用对乙酰氨基酚或布洛芬等非甾体抗炎药物预防急性期不良反应。

综上所述,唑来膦酸注射液存在多项不合理情况,临床未能完全规范地应用唑来膦酸,不合理情况主要是用药前准备不完善、选药缺乏检验指标、给药频次不适宜、用药禁忌证和用药疗程不适宜,其中用药前准备不规范和选药缺乏检验指标在不合理原因中占比较高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。