门诊妊娠期超说明书用药情况分析

李洁媚

超说明书用药又被称为药品未注册用法、药品说明书外用药,是指药品使用剂量、给药途径、适应证、疗程、适用人群等并不在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内[1]。因药品超说明书更新通常较医学实践发展滞后,所以在国内外临床用药中超说明书用药情况普遍存在,直接对患者用药安全性造成不利影响,尽管部分超说明书用药情况具备国内外诊疗指南依据,但部分则无循证医学证据支持,所以需要予以充分论证,确保临床用药安全合理[2]。育龄女性在用药期间妊娠或正常妊娠过程中因故用药治疗现象比较常见,而现阶段我国对妊娠期相关的合理用药分析研究比较少,本研究分析门诊妊娠期超说明书用药情况,具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源 选择2019月1月—2020年1月台山市妇幼保健院门诊临床诊断涉及“妊娠”但不包括“未确认妊娠”“正常妊娠监督”的处方3 000份,所选处方样本包括多数门诊妊娠期用药处方。排除医嘱信息缺失、氯化钠注射液(0.9%)、注射用水等。

1.2 方法 对所抽取处方进行回顾性分析研究,从药品禁忌证、给药频次、适用人群、适应证、给药途径、给药剂量等方面予以判断。以药品说明书为准,对处方中用药医嘱超说明书用药情况进行判断和分析,超说明书用药标准如下:按照国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书,如果不同生产厂家对相同药品的说明书有差异,则根据实际用药生产厂家所给出的说明书为准,若说明书中注明“用药需要权衡利弊”或“妊娠期妇女慎用”等字样,则不判断属于超说明书用药。所有涉及到的药品均以药物专论数据库电子版进行分类,中药均归为一类。

2 结 果

2.1 基本情况 3 000份处方涉及4 100条用药医嘱,共涉及88种药品,其中74种为西药,14种为中药。720份处方存在超说明书用药情况,涉及用药医嘱860条,药品15种。

2.2 超说明书用药类型 从超说明书用药类型来看,超剂量用药占比最高,超适用人群占比次之,见表1。

表1 超说明书用药类型分析

2.3 不同种类药品超说明书用药情况 从不同种类药品超说明书用药情况来看,74种西药涉及用药医嘱3 200条,其中735份存在超说明书用药情况,14种中药涉及用药医嘱900条,其中124份存在超说明书用药情况,相比于西药,中药不良反应更小。从超说明书药品使用情况来看,女性生殖系统用药占比最高,电解质及酸碱平衡、营养药物占比次之,见表2。

表2 不同种类药品超说明书用药情况分析

2.4 不同种类药品超说明书类型 从不同种类药品超说明书类型来看,女性生殖系统用药多为超剂量使用,其次为超禁忌证使用;水电解质及酸碱平衡、营养药物多为超剂量使用,其次为超适用人群使用;中成药主要为超适用人群,其次为超禁忌证用药,见表3。

表3 不同种类药品超说明书类型分析

2.5 西药超说明书用药及合理性 因中成药并未形成统一评估标准,所以本文仅对西药超说明书用药合理性予以分析。以Mi-cromedex数据库Thomson分级标准为准,并结合药物临床实践结果,针对患者具体病情特点等,对用药合理性予以综合判断,见表4。

表4 西药超说明书用药分析

3 讨 论

药品说明书是对药品使用进行指导的技术性资料,也是用药行为得当与否的判断文书,具备法律效力,还是医师进行处方开具、药师进行处方审核的基础[3]。超说明书用药是指药品使用的适用人群、给药途径、适应证、给药剂量、禁忌证在国家食品药品监督管理总局批准说明书之外用药[4]。这一现象在国内外临床实践中均普遍存在,原因比较复杂,不仅与药品说明书内容不完善相关,也与药品说明书更新滞后相关,还与患者个体差异相关,医师用药习惯也会导致超说明书用药问题[5]。《药品未注册用法专家共识》作为我国首部关于超说明书用药的规范在2010年发布出台,但只能用于临床参考,而不具备法律效力[6]。

我国多数民众认为相比于西药,中药成分更安全,不良反应发生率更低[7]。中成药属于复方制剂,药物作用相对复杂,对应的不良反应可能更复杂,但因中药并未形成统一评估标准,而且药物说明书相对简单,对用药信息的介绍比较少,因此不排除中成药在妊娠期致畸敏感期使用时产生的风险性,可能会对胎儿生长发育产生影响,甚至可能导致胎儿畸形[8]。

因妊娠期女性身体特点特殊,临床实践研究不足,所以大部分药品缺乏妊娠期用药方面的说明和信息,另外妊娠期用药者药代动力学发生变化,所以通常伴随超说明书用药问题[9]。本研究对2019月1月—2020年1月从我院门诊择取临床诊断涉及“妊娠”但不包括“未确认妊娠”“正常妊娠监督”的3 000份处方进行调查分析,处方内仅包括第一诊断结果,以药品说明书为准,对超说明书用药情况进行判断,结果显示,共720份处方存在超说明书用药情况,涉及用药医嘱860条,其中从超说明书用药类型来看,超剂量用药占比最高,超适用人群占比次之。同一条医嘱可能包括同时存在两种超说明书用药情况,如戊酸雌二醇片说明书中明确标注妊娠期及哺乳期禁用,推荐剂量为每天1 mg,但处方中给药剂量为每天3 mg,这不仅涉及到超禁忌证用药问题,还涉及到超剂量用药问题,此类超说明书用药遵医嘱需要重复计算,因此超说明书用药医嘱数大于超说明书用药处方数。本次研究显示,女性生殖系统用药超说明书用药医嘱占比61.97%,电解质及酸碱平衡、营养药物超说明书用药医嘱占比23.82%,心血管系统药物超说明书用药医嘱占比1.05%,抗感染药物超说明书用药医嘱占比0.50%,中成药超说明书用药医嘱占比13.78%,说明我院门诊妊娠期用药主要使用的药品为电解质及酸碱平衡、营养药物、中成药、女性生殖系统用药,同时这几种类型药品的超说明书用药占比也较高,但药品使用率与超说明书用药发生率非正向相关关系,不同类型药品超说明书用药情况存在差异。

从西药超说明书用药及合理性来看,本研究中344条黄体酮注射液用药医嘱存在超过剂量用药问题,包括每天40 mg、60 mg、80 mg、100 mg。现阶段黄体酮注射液作为生殖科常规治疗方式之一,可控制性超排卵后黄体支持,但在给药剂量及给药时机上并未形成统一标准[10]。相关研究指出,国外对试管婴儿周期黄体酮注射液的给药剂量通常为每天25～100 mg,我国常规给药剂量为每天20～100 mg,因此超剂量使用黄体酮具备一定合理性[11]。在黄体酮注射液用药效果评估上,不仅需要以超声检查结果为准,还需要与血清人绒毛膜促性腺激素(HCG)水平相结合,本研究所有黄体酮注射液相关的超说明书用药医嘱中,均经超声检查无异常,仅有部分患者接受血清HCG水平监测。戊酸雌二醇片说明书中对妊娠期及哺乳期禁用作出明确说明,雌二醇片/地屈孕酮片说明书也对妊娠禁用进行标注[12]。相关研究指出,雌激素不仅影响用药者是否能够有效维持妊娠状态,同时也影响其是否能够继续妊娠,另外雌二醇水平可以有效预测妊娠结局[13]。学者指出,通过两种不同方式给予相同剂量雌二醇治疗后,阴道给药者机体内雌二醇水平明显较口服给药者血清雌二醇水平高[14]。硝苯地平说明书中说明该药品主要针对心绞痛、高血压患者治疗,而本次研究中硝苯地平的超适应证使用主要针对先兆早产患者。相关研究指出,硝苯地平可提高先兆早产患者保胎成功率,但患者也容易产生一系列不良反应[15]。另外在提高保胎成功率方面,硝苯地平的效果优于硫酸镁,其效果与阿托西班、盐酸利托君等药物相当,从药效发挥时间来看,硝苯地平明显优于硫酸镁及阿托西班,从不良反应方面来看,硝苯地平发生率较盐酸利托君、硫酸镁低,但较阿托西班高。因此综合多方面考虑,硝苯地平的应用效果更佳。双唑泰泡腾片、非诺贝特片说明书中均注明妊娠禁用,本研究中分别有1条医嘱存在超禁忌证服用现象。同时在维生素E软胶囊说明书中注明每天最高剂量为300 mg,而本次研究中有126条医嘱存在超剂量用药情况。据中国营养学会建议孕妇维生素摄入量应控制在每天700 mg以下。二维亚铁颗粒说明书中推荐用药剂量为每次5 g,每天3次,本次研究中2条医嘱存在超剂量服用现象。间苯三酚注射液说明书注明用于治疗痉挛性疼痛,本次研究中85条医嘱存在超适应证使用问题。

针对妊娠患者如果合理应用女性生殖系统药物,可提高妊娠成功率,还可起到保胎作用,但如果存在超剂量使用问题,会使不良反应发生率升高。因此建议在无循证医学证据支持的情况下,医师应尽量根据说明书规范用药,避免用药风险性,保证用药安全性。

超说明书用药风险明显较按照说明书用药高,不仅会引发安全性问题,还会引发医疗责任问题,另外还会出现伦理学等方面问题,现阶段我国尚未有明确法律对这一行为予以规定,而且在《执业医师法》《侵权责任法》《药品管理法》等相关法律法规中均不支持超说明书用药,所以如果超说明书用药,会使医务人员面临法律风险。超说明书用药对药品运用领域扩展有促进作用,同时也使患者获益,但为避免其所带来的风险问题,使医务人员及患者的合法权益得到保障,规避医务人员所需要面对的法律风险,超说明书用药需要满足以下条件:首先在患者生命安全受到威胁或生活质量受到影响前提下,无可替代药品;其次不是以试验研究为用药目的;再次存在合理医学实践证据,经伦理委员会批准,且经医院药事管理与药物治疗学委员会批准;最后保护患者知情权。在超说明书用药时,临床医师需要与患者详细沟通和说明,对治疗方法、面临风险、预后等进行逐一告知,让患者明确利弊。同时需要与专业协会发布的相关用药规范相结合,让患者签署《药品未注册用法知情同意书》,避免因超说明书用药情况而产生医疗纠纷,降低法律风险,另外在超说明书用药时,需要综合评估风险和受益,只有患者受益高于风险才能使用,这样才能保证妊娠期用药的有效性及安全性。

妊娠期超说明书用药发生率相对较高,需要积极推进相关用药分级分类管理制度,使妊娠期用药更加安全、可靠。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。