罕见病研究数据采集和应用的现状及伦理学思考*

张 文,闫晓婷,许 莹,张欣欣,李 倩,左 煌

(西安交通大学第一附属医院医疗信息管理办公室,陕西 西安 710061)

罕见病(rare diseases),又称“孤儿病”(orphan disease),是一种在人群中发病率极低的疾病[1]。近年来,随着罕见病研究的不断推进,我国在罕见病诊疗、用药、政策保障、流行病学调查及注册登记平台建设等方面有了较大进步,但因我国罕见病研究起步较晚,罕见病诊疗与研究资源分散,大规模流行病学数据基础薄弱[2],因此与发达国家还有一定差距[3]。目前对于罕见病伦理方面的研究,主要集中在国家政策[4]、诊疗保障体系[5-7]、临床研究[8]、罕见病药物研发[9]等方面涉及的伦理问题,关于罕见病数据收集及应用的伦理学研究较少。本文将重点阐述我国罕见病数据体系发展现状及数据收集和应用过程中的伦理问题。

1 罕见病研究数据的特点及发展现状

1.1 罕见疾病流行病学数据缺乏

罕见病流行病学数据的收集可以明确国家或地区罕见病发病情况以及变化趋势、支持罕见病相关的流行病学分析以及研究,并为估算国家或地区罕见病疾病负担以及实施罕见病保障所需卫生资源提供基础数据[10]。罕见病流行病学数据主要包括患者社会人口学特征、患者疾病情况及治疗情况、就医经济负担情况、生存质量[11-12]等指标。主要指标见表1。

表1 罕见病患者流行病学指标汇总

罕见病流行病学调查效率极低,流行病学数据相比一般疾病匮乏。2018年,国家卫健委会同相关部门印发了《第一批罕见病目录》,首次明确了我国罕见病的概念和病种范围,划定了管理范畴。2023年,我国发布了《第二批罕见病目录》,收录了86种罕见病。2019年10月,国家罕见病诊疗直报系统上线,意在了解中国罕见病流行和疾病负担情况,迄今采集条目56项,累计登记病例数57万例,近400家医院参与了病例注册。同时,罕见病单病种的流行病学调查也有新进展,2020年,国内规模最大的重症肌无力流行病学调查结果公布,研究结果公布了我国重症肌无力的发病率、集中发病年龄组、住院死亡率、主要死因及主要合并症、主要支付方式及医保覆盖率等内容[3]。北京协和医院也报道了部分罕见病单病种的队列研究,如小于18岁IgG4-相关疾病(IgG4-RD)患者的研究,包括人口学特征、临床表现、受累器官等[13]。2023年9月,我国发布了《第二批罕见病目录》,收录86种罕见病。目前,我国共有207种罕见病纳入目录。我国罕见病流行病学数据已有部分积累,但目前仍未形成国家层面统一的数据收集体系,全面的流行病学调查结果未公开,且罕见病流行病学调查范围存在地域性,数据的质量评价也鲜有报道。

1.2 罕见病临床诊疗数据库分散

罕见病具有高致残、致畸、致死的特点,而且由于其病因复杂、单一技术平台无法确诊、临床医生认知度有限等原因,导致罕见病诊断困难[14],数据显示,超30%的罕见病要经过 5～10名医师才可确诊[15]。此外,确诊后能否得到有效治疗是罕见病患者面临的最大困难[8]。如何为罕见病诊疗提供丰富的样本资源,积累丰富的诊疗经验,是罕见病诊疗数据库建立的主要目的。罕见病临床诊疗数据一般包括门诊及住院过程中的症状、体征、检查、诊断、用药、治疗路径、诊疗过程、院内的疾病转归信息、生物样本信息及基因检测报告等,数据主要来源于医保数据库、患者在院期间的HIS系统、电子病历系统及病案系统,少部分来源于医生或罕见病管理人员询问形成的数据收集卡填报。2017年6月,北京协和医院联合全国20家优势医院建立罕见病在线注册登记平台(National Rare Diseases Registry System of China, NRDRS),主要内容包括临床信息库和生物样本库两部分,意在建立罕见病临床队列研究平台。该平台建立了规范的平台管理流程,为罕见病数据质量提供了保证,同时推动我国罕见病临床诊疗能力提升。目前该系统已建立了190余个临床研究队列,实际注册病例超7万例,覆盖171种/类罕见病。在医院罕见病前端数据收集方面,北京、上海、山东、四川等省市也进行了深度研究,通过不同形式建立罕见病数据采集上报系统,为罕见病上报登记数据的质量和数量提供了保证。

1.3 临床药物实验数据获取困难

治疗罕见病的药物通常叫做孤儿药。第一批目录的121种罕见病中,有86种罕见病有药可治,大部分为进口药物,且现阶段,仍有9种未在我国上市[16]。第二批罕见病目录纳入的86种罕见病中,有26个疾病已有相关药物在国内获批上市。总体来说,国内的罕见病药物研发进展缓慢,主要原因有:患者人数少,药物实验招募困难;孤儿药市场份额小,投入与回报悬殊[17]等。在药物研发过程中,实验数据的收集,以及药物使用后数据的收集工作,将为后续的罕见病药物研发奠定重要的数据基础。此外,利用医疗健康大数据发现老药在罕见病领域的新用法,也是罕见病药物研发的一个重要方面[18],我国的中药二次开发,即将原有名优中药通过上市后临床研究,获得新临床证据,应用于罕见病治疗,已成为研究热点之一[19]。

1.4 罕见病随访数据有待加强

就诊或住院后随访,不仅可以获得治疗的疗效数据,同时可以获得患者病情发展、生存状态、生存质量等数据。从随访内容看,罕见病患者的随访包含两个方面:基本信息及病情信息。基本信息主要包含一般情况、诊疗信息、诊疗费用、生存质量等;病情信息主要指不同病种罕见病病情发展的敏感性及关键性信息,如影像学检查、基因检测、病理报告、症状体征等。随访的形式一般有电话随访、门诊随访及必要的住院随访,随着信息化的发展,微信小程序、随访软件系统等也普遍应用于患者随访工作。

2 罕见病数据的应用

我国罕见病研究初期,数据收集及相关研究工作主要通过对回顾性数据库的分析提取,数据来源为医保数据库及医疗机构电子病历数据库等,在此基础上开展罕见病流行病学、疾病经济负担及药物经济学相关研究[20]。随着罕见病研究的进一步推进,对罕见病数据的需求更加全面和深入。国家层面建立相关数据收集平台之后,各医疗机构也通过建立搜索引擎及院内数据平台等形式开展罕见病数据收集上报及研究工作。以罕见病数据为基础的研究主要涵盖以下几个方面:①罕见病概念、病种发病率、罕见病人群特征;②药物研发、药物经济学、药物可及性等孤儿药相关研究;③罕见病防治、发病机制、诊疗规范及病种队列研究;④罕见病疾病经济负担及保障政策研究;⑤罕见病患者生存质量及社会支持研究。

随着遗传学、生物信息学、人工智能的发展,罕见病研究被赋予了新的动力。尤其是人工智能的发展,使计算机克服罕见病诊断率低、患者数量少、地域分散的缺陷,通过机器学习整合、分析不同来源的罕见病数据,辅助临床决策,提高了罕见病的诊疗效率[21]。以现代科技为依托,我国应逐步在国家层面建立完善统一的罕见病患者健康监测平台,并与国际罕见病网络协作,实现数据融通。通过大数据机器学习建立个性化的罕见病全生命周期健康管理随访决策系统,制定针对性的干预方案,引导患者按照要求从自己的生活、运动、饮食习惯等方面进行改善,通过按量服药、及时复查和定期反馈等方式,改善患者自身的健康状况,实现罕见病健康管理,提高罕见病患者生存质量[22]。

随着罕见病数据库体系的日渐完善,数据指标涉及的范围及深度会越来越广,数据的存储方式、隐私保护、安全性及时效性都是需要关注的问题。罕见病患者相关信息的存储方式,除了以数据的方式进行存储外,还包括生物样本的存储及影像学样本的存储。如何将一个罕见病患者不同生命周期的样本进行有效安全存储是面临的首要问题;人工智能时代的数据,如何在伦理约束范围内进行共享及研究也是将来需要解决的重要问题。

3 罕见病数据采集和应用中的伦理学原则

数据伦理学的基本伦理问题分为两方面:一是要促进数据科技的发展和应用,二是要确保对数据后面的人的尊严与人权的尊重[23]。罕见病的数据收集,既要保证为罕见病研究做好数据支撑,同时也要尊重和保护患者群体的尊严和权利。

3.1 公正原则

公正原则即每个患者都具有平等、合理享受卫生资源或享有公平分配的权利[24]。在罕见病数据收集和应用过程中,关注调查对象人群和地域的公平性,是保证罕见病研究公平开展的重要前提。

3.1.1 罕见病的界定应遵循公正原则

健康公平性是人类社会的基本原则。根据《“健康中国2030”规划纲要》精神,全民健康,一个也不能少,罕见病患者具有公平获取资源配置、平等改善自身健康的权利[25]。但是现阶段,我国对于罕见病的定义尚不清晰,两批罕见病目录涉及的207个病种,远达不到我国罕见病病种的范围。未被纳入目录的罕见疾病患者,其社会保障、诊疗状况、生存状况及经济负担等情况不能被及时关注。

3.1.2 罕见病救治的地域差异有待改善

医疗资源和诊疗水平的地区差异不仅会使患病人口集中向诊疗水平较高的地区流动,还会加重罕见病患者医疗保障的地区和城乡之间的不平等、不公平[26]。从全国情况看,罕见病患者登记数量、罕见病研究情况、罕见病团体数量、罕见病保障政策倾斜力度及罕见病患者拥有医疗资源的数量等指标均呈东部优于西部、城镇优于农村的趋势。因此,罕见病研究过程中关注地域公平,一方面要关注罕见病诊疗水平发展的地域同步化;另一方面,要做到罕见病数据收集体系地域间的一致性。

3.2 不伤害原则

对罕见病患者而言,不伤害原则是指在罕见病相关数据收集过程中不使患者的身心受到损伤,杜绝责任伤害、控制伤害程度、评估并选择利大于弊的数据获取方式[27]。

3.2.1 数据收集过程中的不伤害原则

罕见病数据的收集过程,需要注意是否会对患者造成伤害的问题。首先,收集的数据指标通过什么样的方式取得,在指标获得过程中是否会对患者的身心造成伤害,如在了解患者病情时,能通过体格检查或行为观察获得相关信息,不宜刻意让患者做一些难以达到的动作实现;某些过于昂贵的检查检验,应综合考虑患者的家庭经济情况及必要性,将患者的经济负担降到最低。其次,在与患者交流过程中,涉及患者隐私及敏感话题是否会对患者及其家庭造成心理精神的伤害,例如,肌萎缩侧索硬化症患者发病年龄多在50～70岁,在询问患者家族发病情况时,要注意措辞,避免对家族中年轻人造成心理压力;要平等看待罕见病患者及其家属群体,在交流过程中不能有过激或者过于怜悯的态度,容易对罕见病患者及家属造成心理伤害。总之,数据指标的收集要遵循可获得性和伤害最低原则。

3.2.2 对儿童的最低伤害原则

疾病相关药物实验及临床试验,通常是完成对成人的实验及研发之后,再开展针对儿童的研发,以保障儿童受试者的权益。罕见病相关实验的风险预知较差,儿童自身的身体承受能力较弱,因此在开展研究设计的过程中,首先要遵循先成人后儿童的原则,同时在儿童临床试验中,数据指标的设定、实验剂量的把控,应该更加谨慎。对于参加临床试验的儿童,还要特别注重儿童的心理情绪变化,关注儿童的心理需求,如对家长的依赖、对治疗的恐惧等,要更多地付出关注和安慰,尽量将对儿童的身心伤害降到最低。

3.3 尊重原则

在公共卫生领域,当涉及开展人群研究的内容时,尊重原则就是尊重人的尊严和隐私;在对相关数据进行运用时,尊重原则主要是获得患者知情同意、尊重患者隐私、尊重知识产权;以网络为载体的大数据时代,对数据的运用还要尊重网络伦理的要求。

3.3.1 知情同意

如何获得样本数据提供者的知情同意,是研究数据获得的基础。知情同意包含两方面内容,首先是风险告知,其次是数据使用的知情同意。知情同意书要做到内容完整、语言易懂,特别要考虑研究对象的年龄及文化程度。要充分告知已知和未知的风险,特别是作为诊疗手段不够明确和成熟的罕见病,要着重告知罕见病风险的预知较差。罕见病患者中未成年人及精神、认知障碍患者较多,需要其法定监护人签署知情同意,如果研究对象有部分行为能力,还应得到研究对象的完全知情同意。肌萎缩侧索硬化患者,病情波及声带时,会造成言语障碍,对意识清晰言语障碍的这类患者,知情同意书的签订还需通过特殊沟通征得患者本人同意。

3.3.2 隐私保护

罕见病患者一般存在家族遗传,其遗传信息涉及罕见病患者及其亲属的隐私权,可能会导致社会的歧视或偏见,因此在罕见病研究过程中,要严格遵守隐私保护原则,避免对患者的生活及身心造成不利影响。如马方综合征患者有特殊的身体特征,在将该类患者作为案例进行研究和报道时,要做好隐私保护工作,不能暴露患者的样貌及其他可识别的身份信息。数据采集及保存、数据提取与使用等过程均与隐私保护密切相关,需要数据采集和使用者树立高度的隐私保护意识,采取有效的保护措施。

3.3.3 尊重知识产权

现阶段,大部分罕见病的研究都来自历史数据的积累,在对历史数据提取分析过程中,要尊重数据所有者的知识产权,征得数据所有者或单位的同意后,再进行相关数据的分析。对罕见病研究现状进行总结的文章或报道,对引用的文献或咨询,需注明所引用和参考的数据来源,需要尊重知识产权[28]。

3.4 共享原则

罕见病数据的共享主要指在最大限度保护患者的情况下,实现罕见病数据采集标准的统一,促进罕见病数据的整合、再利用,使有限的罕见病数据发挥最大的价值,为推动人类健康做贡献。

现阶段,我国通过多种方式实现罕见病数据的整合及共享,国家医院质量监测系统(Hospital Quality Monitoring System,HQMS)中罕见病数据收集模块、北京协和医院牵头建立的国家罕见病注册系统及国家卫健委牵头的罕见病诊疗直报系统,一定程度上实现了罕见病数据的整合,但由于现阶段缺乏全面的数据共享机制和管理模式[29],罕见病数据的共享范围仅限于相关疾病合作团队,范围较小,不能发挥罕见病数据的最大作用。

国外对数据共享的制度较多。2016年,欧洲健康数据联盟倡议使用Go FAIR数据共享原则,原则中定义了数据资源、工具、词汇和基础设施应具备的特征,以及第三方如何使用数据。例如,对高度敏感或带有个人身份的数据明确规定了其访问数据过程的规则。2020年,澳大利亚、加拿大、英国及美国在世界经济论坛中共同提议了“打破健康数据障碍”项目,规范了数据使用原则,包括数据的收集、安全存储、患者隐私、数据共享等原则。在数据共享方面,建立了不同数据的标准化原则。以FAIR原则为基础,强调数据的可查找性、可访问性、互操作性及可重复利用性[30]。2021年,全球基因组与健康联盟(Global Alliance for Genomics and Health, GA4GH)发布了基因及医疗数据共享的国际政策与规则,包括数据的收集规则、关联原则、数据的使用、机构的注册流程等[31]。

罕见病数据共享方面,美国国立卫生研究院分别于2008年和2014年成立未诊断疾病项目(undiagnosed diseases program, UDP)和未诊断疾病网络(undiagnosed diseases netword, UDN),用于收集罕见病生物样本、相关临床数据及罕见病家庭的相关信息。为了促进协调沟通及数据共享,制定了数据收集的标准操作程序、生物样本及相关临床数据的标准化及患者基因表型的标准描述。与此同时,还制定了保护患者隐私前提下进行数据共享的可行性方案,即在不共享原始数据的情况下进行多中心联合分析建模,不保存数据,只共享模型的实时副本[32]。

总之,罕见病数据的共享,要建立完善的数据标准指南和共享机制,对于患者数据的保护和隐私问题,去标识化是平衡数据共享和保护的最优选择。中国罕见病的数据收集体系要加强与国际罕见病网络的协作,促进国内外罕见病资源的共享,共同迎接全球罕见病挑战。

3.5 法治化原则

罕见病数据管理的法治化原则,是指罕见病数据收集框架、平台建设及数据应用应有相关政策和法规支持,以保证罕见病数据收集及应用的合法化,同时保护各方利益。

数据是保证罕见病研究开展的基础,除传统的数据获取及分析方式外,近年来人工智能机器学习在罕见病研究方面也有不同程度的开展。在法律监管方面,我国尚处于初级阶段,通常以文件或通知的方式发布,在监管力度及规范性方面层次较低。

英国通过发布《数据伦理框架》引导政府和公共部门合理使用数据,鼓励数据使用者有责任地创新。该框架总体原则包括透明度、问责制、公平性等方面的内容,规定了直接或间接使用数据的人,规定在数据采集、存储、分析及共享过程中要遵循框架的核心要求,同时指出在数据使用过程中,要遵守法律和准则、及时审查数据的质量和局限性等[33]。欧盟委员会于2008年成立罕见病国家计划开发欧洲项目(EUROPLAN),以帮助各成员国建立各国的罕见病国家计划,其中就包含罕见病的合理定义、编码和目录以及罕见病相关数据的收集等内容。各国在制定相应国家计划的时数据收集及利用均制定了相应的措施,以保证数据登记的可持续性及数据质量[34]。

呼吁从国家层面建立罕见病数据收集及管理机制的相关政策。通过国家层面的罕见病数据登记平台,制定全国性罕见病调查制度,建立全面的国家级罕见病数据库[35]。同时建立罕见病数据共享机制,既保证数据的安全性、患者的隐私权,又要推进罕见病相关研究的开展。

综上所述,随着罕见病研究及管理工作的不断推进,建立完善的罕见病数据库成为加快罕见病研究进程的基础。伦理学规范既是保障罕见病患者的权益的重要手段,也是指导罕见病数据收集工作的道德准则。在罕见病数据收集过程中,应严格遵守公正原则、不伤害原则、尊重原则、共享原则及法治化原则,为罕见病患者提供一定的权益保障,为其诊疗、用药、政策保障等提供可靠的循证医学依据。