基于真实世界数据探讨中医药治疗非酒精性脂肪肝用药规律

张顺宵，秦利，黄珊，杨超茅，张晟，张妍，陈月，孙明瑜

1. 上海市宝山区中西医结合医院，上海 201999

2. 上海交通大学医学院附属新华医院，上海 200092

3. 上海交通大学医学院附属同仁医院，上海 200336

4. 上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203

5. 上海中医药大学肝病研究所肝肾疾病病证教育部重点实验室，上海 201203

6. 上海中医药大学，上海 201203

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是除外酒精和其他明确肝损伤因素所致的临床病理综合征[1]。NAFLD 的发病机制是多因素的，NAFLD 代表一系列与肝脏脂肪相关的疾病，从肝脏脂肪变性开始，发展为脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化[2]。随着肝纤维化严重程度的增加，肝细胞癌的风险也显着增加。然而，目前尚无批准用于NAFLD 的有效治疗药物。因此，探寻包括中医药措施在内的治疗NAFLD 的方法是现代医学研究的热点。

非酒精性脂肪性肝病在中医古籍并无相应的病名，《黄帝内经》中有类似症状的记录，“肝壅者，两胁痛”。临床常见腹闷胀满、胁肋部憋胀疼痛不适、口苦，舌紫暗、或可见齿痕，苔黏腻，脉弦。“十一五”国家中医药管理局中医肝病协作组将NAFLD 的中医病名确定为肝癖。2009 年发布的《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗共识意见》[3]将NAFLD的病名定为肝癖、胁痛、积聚范畴。

健康信息系统数据库作为真实世界研究的主要数据来源，其特点是客观、真实、维度广，本研究拟从真实世界出发，选取2019 年1 月—2022 年7 月期间在上海市宝山区中西医结合医院门诊患者445 例，处方1 073 张，运用数据挖掘技术和关联规则分析方法，分析治疗NAFLD 的中草药使用规律及特征，以期对中医临床治疗NAFLD 提供依据，具有重要的社会应用价值和经济效益。

1 临床资料

1.1 纳入标准诊断标准符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 年更新版）》[4]制定的NAFLD 诊断标准；以中药治疗为主，基本信息、诊断、处方完整；病历信息及化验结果提示好转的患者；治疗时间超过1 个月且至少复诊1 次；同一患者取其药味数最多的一次处方纳入统计；肝功能异常：血清丙氨酸转移酶（ALT）＞50 U/L、γ-谷氨酰基转移酶（GGT）＞60 U/L；血脂异常：甘油三酯（TG）＞1.70 mmol/L；治疗后，肝功能指标（ALT 或GGT）较前下降10%，则纳入统计分析。

1.2 排除标准单纯使用中成药或西药者，病历资料不完整；合并严重的其他疾病的患者。

1.3 一般资料选取2019 年1 月—2022 年7 月上海市宝山区中西医结合医院门诊使用中药治疗的NAFLD 患者，数据来源为“健康信息系统”。参考《国际疾病分类（ICD-10）应用指导手册》[5]中的内容，诊断代码为E76.000，诊断名为脂肪肝；同时参考《中医病证分类与代码：GB/T 15657-2021》中的有关内容，诊断代码为A04.02.06，诊断名为肝癖。

1.4 建立数据库采集NAFLD 患者的性别、年龄、就诊时间、中西医诊断名等诊疗信息建立Excel数据库。根据《中华人民共和国药典（2020 年版）》[6]中的有关内容，对药物名称进行规范化处理。高频药物的四气、五味、归经、功效等根据《中药学》[7]进行归类标注。

1.5 统计学方法采用Excel 2017 软件统计录入处方及所有药物的四气、五味、归经、功效数据，建立Excel 数据库。应用R 统计软件进行结果描述及数据分析。使用R4.2.1、R studio 软件对处方中药的频次、四气、五味、归经、功效频次进行统计，并使用的plot 函数对频次结果进行可视化。使用arules 包的Apriori 算法对处方进行关联规则分析。基于gower算法对组方高频药物的二分类变量进行距离校正，使用hclust 函数ward.D2 算法根据相异性指数对高频药物进行分层分类，用轮廓系数法判定最佳聚类数目。fviz_dend 函数进行聚类图的可视化。患者化验结果采用统计软件SPSS 进行数据分析，正态分布的计量资料比较采用配对t检验，以均数±标准差（）表示。非正态分布的计量资料以[M（P25，P75）]表示，2 组间比较采用Mann-WhitneyU检验。所有结果均以P＜0.05 为标准，认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况本研究最终纳入病案140 例，其中男84 例（60%），女性56 例（40%）。纳入病案的患者治疗前后的肝功能及血脂情况，见表1。

表1 治疗前后谷草转氨酶（AST）、ALT、GGT、TG、TC 比较[M（P25，P75）]

2.2 药物频数统计分析在140 首方剂信息中，涉及中药265 种，合计频次为2 438 次，将15 味高频药物（频次≥37）纳入分析，使用频数排名前5 位的中药分别是柴胡（69 次）、茯苓（56 次）、黄芩（53 次）、郁金（52 次）、丹参（51 次），见图1。

图1 药物频数统计分析（频次≥37）

2.3 高频药物功效统计分析在140 条方剂中使用频数前5 类的中药类别分别是补虚药（503 次，占20.63%）、利水渗湿药（344 次，占14.11%）、清热药（329 次，占13.49%）、活血化瘀药（292 次，占11.98%）、理气药（164 次，占6.73%），见图2。

图2 高频药物功效分类情况

2.4 高频药物性味统计分析依据《中药学》和《中华人民共和国药典（2020 年版）》分类标准，统计分析15 味高频药物的药性药味，累计出现3 944 次药味，其中苦（1154 次，占29.26%）、甘（1119 次，占28.37%）、辛（895 次，占22.69%）药味最为常见；再将中药的四气按照使用频率由高到低进行排列，其中药性温（588 次，占24.12%）、药性平（527 次，占21.62%）、药性微寒（503 次，占20.63%）使用频次较多，见图3。

图3 高频药物药味、药性归纳统计

2.5 高频药物归经统计分析依据《中药学》和《中华人民共和国药典（2020 年版）》分类标准，统计分析15 味高频药物的归经，其中肝经（1 294 次，占19.31%）、脾经（1 122 次，16.74%）、肺经（1 090 次，16.27%）、胃经（857 次，12.79%）最常见，见图4。

图4 高频药物归经统计分析

2.6 高频药物关联规则分析对高频药物（使用频次≥37）采用R 统计软件的arules 包的Apriori 算法对处方进行关联规则分析。按照预定义角色，设置最低支持度20%，最小置信度50%，对药物进行关联规则分析。关联规则见表2、图5。药物之间网络图以degree 为节点，图边的深浅为药对的权重，用ggraph 包进行可视化，见图6。

图5 高频药物关联规则分析

图6 高频药物关联网状图

表2 高频药物关联规则分析

2.7 中药聚类分析本研究设定聚类数目为3～10 类，其中5 类的轮廓系数为最高，为0.313 128 7，故将中药聚为5 类。采用R 统计软件中fviz-dend 函数进行聚类图的可视化，见图7。共出现26 种常见中药，通过系统聚类方法分析，结合临床进行用药分类，并对其分析，见表3。

图7 药物聚类分析图

表3 聚类方药物组成

3 讨论

在我国，NAFLD 已经成为最常见的慢性肝病，对公共卫生的威胁日益增加。现代医学尚无直接干预的特效药物和治疗手段，中医药对防治脂肪肝积累了非常充足的临床经验，存在独特的优势。

从图1 可见，治疗NAFLD 使用频数最高的中药为柴胡。柴胡和解表里，疏肝，升阳，归肝胆经，调畅气机助肝之疏泄进而助脾胃传化水谷精气。现代药理研究表明，其主要活性成分有皂苷类、黄酮类、挥发油类、多糖类、香豆素类等，具有保护肝脏、抗纤维化、抗炎、抗氧化、抗病毒等作用[8]。目前临床上柴胡常与其他药物配伍，治疗肝脏疾病，如柴胡疏肝散、小柴胡汤等[9-11]。

研究发现，其中涉及药物的种类共14 种，居前5 位的药物种类分别是补虚药＞利水渗湿药＞清热药＞活血化瘀药＞理气药。提示NAFLD 病机较为复杂，其治法主要为扶正、祛湿、清热、理气、活血。中医学认为NAFLD 可因饮食、劳逸、情志、禀赋不足及虚劳等因素诱发，以痰、湿、瘀为主要病理因素。《脾胃论》云：“百病皆由脾胃衰而生也。”张锡纯《医学衷中参西录》主张：“欲治肝者，原当升脾降胃，培养中宫，俾中宫气化敦厚，以听肝木之自理。”故病位侧重点在肝，脾气虚为其本虚部分，痰湿交阻为其标实部分，病性属本虚标实证。肾藏精，为先天之本，主持和调节人体津液代谢。若肾精不足，则脾失健运，后天不能滋养先天，久则元气虚衰影响肝脾功能失调，无法相互滋养，气血运化失常致痰浊、瘀血阻滞而引发本病。本病初期多为实证，后期可转化为虚证或虚实夹杂证，故治疗应重视求本，补肾益精、健脾养阴，扶固正气，补先后天之本而提高机体功能。纵观药物功效统计结果，可得出治疗本病的基本原则是疏肝健脾、化痰祛湿、活血化瘀、清热解毒。同时针对NAFLD 痰湿瘀的病理特点，临床辨证治疗时要抓住疾病的主次虚实，方能获得更好的疗效。

药物性味归经统计结果显示，治疗NAFLD 所用中药以温、平、微寒为主，药性较平和。药味以苦、甘、辛味为主。苦，能泄、能燥，有清热燥湿、泄热降浊之效，《黄帝内经》曰：“肥者令人内热，甘者令人中满。”肥甘太过则壅滞中焦，湿浊内蕴不化生热，壅滞于肝胆，肝胆失疏、痹阻于肝络而发为本病，苦味药多用于湿热蕴结，湿浊内停者；甘，能补，能和，能缓，补虚健脾，补肾养阴，本病本质为虚，包括脾虚，肾虚，甘味药多用于脾胃肾虚弱者。辛能散、能行，有发散、行气、行血等作用，具有活血化瘀、理气化痰功效，“百病多由痰作祟，痰瘀清，则百病消”，故辛味药多用于痰瘀互结、瘀血阻滞者。故治疗NAFLD 主要以辛温、苦寒、甘平为主，达到疏肝行气、清热燥湿、平补中焦的作用。归经分析发现以肝经、脾经为主，肺经、胃经为次。NAFLD 病位在肝，与脾、肺、肾三脏关系密切，病理性质为本虚标实。肝失疏泄、脾失健运，肺失通调，肾失蒸化，导致痰湿食内停、瘀血内阻，气、血、痰、湿、瘀互结于肝脏，肝络闭阻不通而发为此病是本病的主要病机。因此临床上在兼顾主脏的同时，还要兼顾脏腑之间相互协调的作用。

关联分析结果显示，支持度最高的是柴胡-郁金、茯苓-白术。柴胡-郁金是疏肝解郁治则治法中的代表性药对。柴胡可和解退热、疏肝解郁、升阳举陷。郁金可活血止痛、行气解郁、利胆退黄。二者合用可增强疏肝行气之功，为临床治疗NAFLD 的常用药对。茯苓具有利水渗湿、健脾安神的作用。其有效成分具有防止肝细胞坏死、保肝、镇静等功效。有研究表明其可以防止肝细胞坏死，从而保护肝细胞，对非酒精性脂肪性肝病具有良好的治疗作用[12-14]。白术具有补气健脾、燥湿利水、固表止汗等作用。《本草汇言》曰：“白术，乃扶植脾胃，散湿除痹，消食除痞之要药。脾虚不健，术能补之；胃虚不纳，术能助之。”现代研究表明，其提取物显著减少肝细胞脂肪变性、空泡样变及炎症浸润程度的作用，从而发挥治疗NAFLD 的作用[15-16]。二者为健脾利湿的经典药对，补脾土以除湿，利水道以去滞，共奏治病求本之功。置信度排列前三的药物组合为地耳草-矮地茶、枳壳-柴胡、莪术-柴胡。柴胡多次出现，反映出其实治疗NAFLD 的核心药物，与频数统计结果吻合。地耳草主治利湿退黄、清热解毒、活血消肿，矮地茶化痰止咳，清利湿热，活血化瘀。两药相辅相成，增强清热利湿退黄之效，为治疗NAFLD 的常用配伍。

通过聚类分析共得到5 大类，类1 为柴胡、虎杖、厚朴、大黄、五味子、垂盆草、郁金、赤芍、枳壳、莪术、木香、连钱草、矮地茶、地耳草。此为疏肝利胆汤加减，具有疏肝行气，化瘀消积之效。高庆东[17]研究发现，疏肝利胆汤对非酒精性单纯性脂肪肝治疗效果显著。此方强调疏利肝脏气机，疏导水液运行，疏通瘀浊为主，主要体现了治疗邪实的目的。类2 为茯苓、白术。茯苓专入脾经，健脾利湿，白术专入脾经，益气健脾，两者共奏健脾益气利湿之效。类3 为当归、甘草、白芍、黄芩、茵陈。此方柔肝健脾为主，茵陈清肝胆湿热而利小便，使湿热之邪从小便出，黄芩清热燥湿，五味药共用使木脏得以条达，痰瘀得以消散，体现了祛邪当不忘扶正，祛邪不伤正的治病特点；类4 为丹参、山楂。丹参，黄元御《玉楸药解》谓其：“味甘，气平，入足厥阴肝经。行血破瘀，通经止痛。”郁金，《本草新编》曰：“郁金，血家要药，能开郁通滞气”。两者主治活血化瘀，一温一寒两药合用，使祛瘀排浊之力倍增，相辅而行治疗NAFLD。研究亦发现山楂黄铜和丹酚酸B 联用能减少肝细胞凋亡[18]，改善肝功能，从而防治NAFLD。类5 为黄芪、半夏、陈皮。方中黄芪，《本草汇言》曰：“补肺健脾，实卫敛汗。”因此被历代医家推为黄芪卫补中益气要药。现代药理研究显示黄芪具有抑制脂质合成、缓解胰岛素抵抗，抑制细胞凋亡、增强免疫功能等有效果，故此对NAFLD 患者具有较好效果[19]。半夏燥湿化痰，散结以除痞满，痰湿内生阻滞气机，臣以陈皮，理气健脾，气行则痰消。临床治疗上既要注重痰浊之标，更要注重生成痰浊之源，故应健运脾胃，补益肝肾。由聚类分析可知在用药上多以补虚药、利水渗湿、活血化瘀为主，提示出“肝脏宜补不宜伐”，故在临床上需要根据每位患者不同体质、病程等辨证论治治疗。在予以中药治疗同时，合理饮食及运动的干预也能一定程度的改善肝脏的脂肪沉积[20]，故需要给予患者个性化的综合管理。

综上，NAFLD 病机复杂，虚实夹杂，病位在肝，多累及脾、肺、肾等脏腑，均是围绕痰、湿、瘀互结，困阻肝脏这一主要病机而成的，此次分析得出治疗NAFLD 多采用补虚药、利水渗湿、活血化瘀、清热药，其核心药物为柴胡、茯苓、黄芩、郁金、丹参，体现了活血化瘀、化痰祛湿、疏肝健脾、清热解毒的治疗原则，使利湿不伤阴、活血不耗血，共奏痰化瘀散浊泄之效。

本研究通过挖掘并整理上海市宝山区中西医结合医院门诊治疗NAFLD 的中医临床用药，此次只选择了单中心研究，故样本量较为有限，未来可以进行多中心研究扩大样本含量加以验证。此类数据挖掘不但有助于中医医生在临床上的辨证论治、遣方用药，也为中医的科研提供了良好的切入点。