基于中医传承计算平台分析肖纯治疗不寐用药规律

卢茵茵，庄逸洋，郭远明，毕尚青，肖纯

广州中医药大学附属宝安中医院，广东 深圳 518133

失眠归属于中医学不寐范畴，是以入睡困难、夜间睡眠维持困难、早醒、睡眠时长减少、睡眠质量下降为主要表现的睡眠障碍性疾病，是当代社会常见、高发的生理心理疾病。镇静安眠类药物治疗失眠早期有较好效果，但长期服用，不可避免会出现依赖性甚至成瘾性、肝肾毒性、疗效降低等种种弊端[1]。

肖纯教授是广东省名中医、全国优秀中医临床人才、广东省重点专科（老年病）学科带头人，在中医药治疗神经系统疾病领域有很深的造诣，在辨治不寐方面有独到的经验，擅长古方今用、化裁衍生，将各家学说与临证经验融会贯通，屡起沉疴，并留有大量值得研究的临床医案。本研究依托中医传承计算平台（V3.0）分析肖纯教授辨治不寐的用药规律，以期为深入挖掘、研究传承、推广应用肖纯教授治疗不寐的用药规律、学术思想及成果转化提供可靠的数据支持。结果报道如下。

1 临床资料

1.1 纳入标准符合《中医内科学》[2]中不寐的诊断标准和《中国成人失眠诊断与治疗指南（2017 版）》[3]中失眠的诊断标准；病历书写完整，中医证型、治法、方药组成明确；依据《中医病证诊断疗效标准》[4]评估为治愈或好转的病例。

1.2 排除标准继发于其他器质性疾病的患者；用药并非主治不寐。

1.3 一般资料研究资料来源于2015 年1 月—2021年2 月在广州中医药大学附属宝安中医院名医工作室肖纯教授门诊治疗不寐患者病历。纳入符合筛选标准的合格处方590 首。

2 研究方法

2.1 数据库建立与数据核对依据《中华人民共和国药典：一部》[5]，统一药材名称。由1 位研究人员将590 首处方录入中医传承计算平台（V3.0），并由双人复核以确认录入的信息准确，形成肖纯教授诊疗不寐的处方数据库。

2.2 数据分析方法通过中医传承计算平台（V3.0）的“数据分析”模块，采用频数频率统计分析、关联规则、k 均值聚类算法等无监督数据挖掘方法，统计分析药物的使用频次，四气、五味、归经的出现频次、频率、高频药物组合等。其中四气、五味、归经的频率=频次/总频次。通过方剂分析界面，设置“支持度个数为380、置信度为0.98、聚类个数为3”的模式进行组方规则分析及聚类分析。

3 研究结果

3.1 药物使用频次统计结果见表1。590 首处方共涵盖163 味药物，药物使用总频次为11 403 次。使用频次≥180 次的药物共有26 味。

表1 药物使用频次统计结果

3.2 药物四气分布统计结果见表2。出现频次排在前3 位的分别是温性、平性、寒性。

表2 药物四气分布统计结果

3.3 药物五味分布统计结果见表3。出现频次排在前3 位的分别是甘味、辛味、苦味。

表3 药物五味分布统计结果

3.4 药物归经分布统计结果见表4。出现频次排在前2 位的分别是脾经、心经。

表4 药物归经分布统计结果

3.5 高频药物组合统计结果见表5。分析得出29 对高频药物组合，使用频次排在前3 位的分别是党参-当归、党参-黄连、当归-黄连。

表5 高频药物组合统计结果（支持度个数≥380 次）

3.6 药物核心关联规则统计结果见表6。分析得出29 条药物核心关联规则，关联规则排在前6 位的分别是当归、干姜→党参；黄连、附子→当归；党参、细辛→党参；附子→党参；当归、附子→党参；黄连、干姜→党参。

表6 药物核心关联规则统计结果（置信度≥0.98）

3.7 核心药物组合统计结果基于k 均值聚类算法与回归模型对药物进行聚类分析，得到3 个核心组合，详见表7。同时得到方剂聚类分析kmeans 算法聚类图及kmeans 算法回归模拟图，见图1、图2。

图2 聚类分析kmeans 算法回归模拟图

表7 核心药物组合统计结果

4 讨论

从中医学角度分析，不寐的病因病机纷繁复杂，与脏腑、阴阳、气血、经络密切相关，可因饮食不节、劳逸失调、情志不畅、体弱瘥后等原因导致阴阳失衡而酿成本病。《灵枢·口问》曰：“阳气尽，阴气盛，则目瞑；阴气尽而阳气盛，则寤矣。”认为睡眠为阴所主，觉醒为阳所主，阴阳消长决定人的寤寐。仲景先师继承《黄帝内经》的营卫、阴阳理论，并与六经、脏腑辨证体系融合，认为引起不寐的病因有虚实之别：虚则五脏精伤、营血虚少；实则邪气内扰，涵盖外邪入侵和（或）内邪相干。张景岳辨治不寐崇尚虚实辨证，一为邪气扰神，神不得安。《景岳全书》云：“凡如伤寒、伤风、疟疾之不寐者，此皆外邪深入之扰也；如痰，如火，如寒气、水气，如饮食忿怒之不寐者，此皆内邪滞逆之扰也。”提出内外之邪均可引起不寐。二为精血营气虚衰，阴阳水火不济，均可导致神不得安。《景岳全书》云：“血虚则无以养心，心虚则神不守舍……以致终夜不寐，及忽寐忽醒，而为神魂不安等证。”王清任在《医林改错》中提到：“夜不安者，将卧则起，坐未稳，又欲睡，一夜无宁刻。重者满床乱滚，此血府血瘀。”首创不寐的活血化瘀治法。近现代，医家对不寐的理解、认识有了更加丰富的发展。国医大师颜德馨认为失眠多因脏腑逆乱，邪气阻滞，引发阴阳失衡，营卫气血逆乱，心肾不交所致，因此治宜调畅脏腑气血，且久病必治瘀[6]。国医大师周仲瑛认为引起不寐最常见的病理因素当数郁、瘀、痰、火，以火为甚，包括实火（肝郁化火）与虚火（阴虚火旺）；五脏皆可令人不寐，特别是心、肝两脏[7]。国医大师禤国维认为，不寐的病机总属阴阳不交，主因肾水亏虚、心火亢盛，病位为心、肾，且久病必夹瘀[8]。肖纯教授继承并发展前人学术精粹，认为不寐的病位主要在心，与脾、肾、肝密切相关，病机可概括为气血阴阳失调、上热下寒，总结出益气安神、温阳清心兼以活血养血的辨治不寐大法。

药物四气、五味、归经数据挖掘结果显示，肖纯教授治疗不寐所用的药物以温性药、平性药为主，以甘、辛、苦味药为多，归脾经、心经的药物占比较高。从四气角度分析，温性药能温经散寒，如当归、桂枝、白术、细辛等，可起到推动、促进作用，“阳化气，阴成形”，使得阴阳相交，可治疗阳虚阴盛之证，亦有温补之效，可补益气血，助阳化气，而无热性伤阴之弊。平性药能平补平调，作用和缓，如党参、酸枣仁、首乌藤等，药性调和，随证配伍，性平力不平，且可针对病症、扭转病势[9]。不过用性猛攻伐之品，体现了肖纯教授对人体阳气的顾护。从五味角度分析，甘味药以补益、和中、缓急见长，如党参、当归、酸枣仁、大枣、白术等。基于肖纯教授认为不寐的发生与肝、脾相关，而甘味药能补脾虚，缓肝急，可见甘味药对治疗不寐有举足轻重的作用。吴昆《医方考》云：“五味入口，甘先入脾，参、芪、苓、术、甘草，皆甘物也，故用之以补脾。”《素问·脏气法时论》云：“肝苦急，急食甘以缓之。”辛多行散，功有解表燥湿，行气血，作用趋于升、浮[10]；辛甘化阳，可振奋、激发、调动阳气，常用的辛味药有桂枝、干姜、附子及细辛等，其中桂枝通心阳，辛散寒气，体现了辛味药行散走窜的特点。肖纯教授常用的苦味药以黄连、黄柏为代表，苦可坚可泻，泻亢火，存阴液。辛苦共用，起辛开苦降之效，协调脾胃气机升降，条达气机，甘苦同用能补虚泻实。从归经角度分析，常用药的归经集中在脾、心两经，如归脾经的党参、干姜、大枣等，可益气健脾，补后天之本助运化；归心经的当归、黄连、酸枣仁等，可补心血、清心火、养心神，使气血运行正常，阴平阳秘，阳入阴而得以安眠。

高频药物数据挖掘结果显示，使用频次排在前10 位的药物是党参、当归、黄连、酸枣仁、桂枝、干姜、大枣、附子、白术、细辛，按功效可分为补气药、温阳药、安神药、清热药、补血药，体现出肖纯教授治疗不寐以益气安神、温阳清心兼以活血养血为主要治法。党参功擅益气健脾、养心安神，现代药理学研究认为党参具有抗惊厥作用和中枢抑制作用，其抑制作用可能来自于党参多糖[11]。当归功能补血活血，为“血中之气药”，配伍活血化瘀的赤芍可治不寐之久病入络[12]。黄连性寒，可胜大热，可降心脾之火[13]。《汤液本草》云黄连“入手少阴，苦燥，故入心，火就燥也。然泻心其实泻脾也，为子能令母实，实则泻其子”，与干姜、肉桂等温热类药配合，可清上温下，共调阴阳。现代药理学研究发现，黄连中的叔胺类生物碱成分具有较强的中枢抑制作用，有镇静和催眠的效果[14]。酸枣仁养心血、补肝阴之功效尤佳，是历代众多医家喜用的安神上品。《本草经集注》载酸枣仁主“烦心不得眠”。刘莹等[15]总结文献得出，酸枣仁中的皂苷类、酸枣仁油、黄酮类及生物碱类等成分有改善睡眠的作用，并主要通过提升γ-氨基丁酸、5-羟色胺浓度来提高睡眠质量。桂枝可生发阳气，补虚和营，燮理阴阳而助眠[16]。干姜、附子、细辛均为温热之品，干姜守而不走，附子、细辛性善走窜，三者配伍，走守兼顾，强化温中散寒、回阳通脉之功，可治疗真阳虚衰、脑失所养导致的失眠，与苦味药黄连相伍，可针对上热下寒的病机温阳清心，安神助眠。现代药理学研究结果显示，细辛水煎液的乙酸乙酯提取物具有催眠的作用[17]。

本研究通过药物关联规则分析得到29 个高频药物组合以及29 条药物核心关联规则，进一步提取出3 个核心组合，分别是党参-当归-大枣-白术-酸枣仁、当归-党参-黄连-桂枝-附子、党参-当归-桂枝-干姜-细辛。从上述数据挖掘结果可看出，肖纯教授治疗不寐的用药特点，一为重视脾胃，调补心血；二为气血同调，使得互生互助，补中有行，使得全身气机协调；三为补气温阳，清心安神。核心组合1 是归脾汤的核心组合，核心组合2、3 可看出颇有乌梅丸治疗不寐的内涵。归脾汤首载于《济生方》，有益气补血、健脾养心之功，能“调四脏之神志魂魄，皆归向于脾”，主治心脾气血两虚证。有研究表明，归脾汤有助于改善心脾两虚证失眠患者的睡眠质量及多导睡眠图（除快速眼动睡眠期潜伏期外）各项参数[18]。乌梅丸源于《伤寒论》，经历代发展，已由治疗蛔厥的主方扩展为治疗寒热错杂、虚实互见等厥阴病诸症，亦适用于具有上述病机的失眠患者[19]。肖纯教授使用乌梅丸遵循以下原则：一为发病或加重在凌晨1 点至3 点（丑时）；二为舌质偏红、苔薄白，脉弦、细或弦细；三为常有肝郁或兼犯脾的表现，如烦躁、口干苦、大便稀等[20]。有研究表明，乌梅汤联合针刺治疗不寐患者能显著提高睡眠质量、缩短入睡时间、延长有效睡眠时长，并可缓解抑郁、焦虑等不良情绪[21]。

综上所述，肖纯教授治疗不寐以调和阴阳为治则，以益气安神，温阳清心兼以活血养血为主要治法。肖纯教授治病求本，谨守病机，治疗过程离不开脏腑气血、阴阳，谨察四诊，巧妙使用药物升降浮沉、四气五味的特性，用药多使用性温、平之品，如党参、当归一类，用药类别以补气药、温阳药、安神药、清热药、补血药为主，用药归经集中在脾、心两经，并通过数据挖掘得到党参-当归等29 个高频药物组合以及当归、干姜→党参等29 条药物核心关联规则，进一步提取出3 个核心组合，体现出重视脾胃、气血同调、清上温下的治疗特色。

本研究利用数据挖掘技术，采用人机结合的方法解析肖纯教授治疗不寐的辨治特色及用药规律，并提供重要的数据支持，但因数据挖掘方法本身仍有一定的局限性，所得用药规则和核心处方仍需进一步结合临床实践和更大量的数据去考证及评价。