脉冲振荡肺功能在儿童小气道功能障碍疾病中的临床应用

冯诗媛 综述,罗 健 审校

(重庆医科大学附属儿童医院呼吸科,重庆 400014)

既往广泛认为肺部慢性疾病的发展和控制主要受大气道影响,因此小气道曾经被称为肺部的“沉默区”。但近半个世纪以来,医学专家逐渐认识到小气道病变的重要性,小气道功能障碍更是与哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等疾病密切相关。相关流行病学调查显示,约1/4～1/3的哮喘患儿存在小气道功能障碍[1],且对于气道直径更小的婴幼儿来说,小气道阻力可占总气道阻力的50%。小气道功能障碍更是与哮喘频繁发作、运动相关性哮喘、严重气道高反应性及夜间过敏反应有关[2-3]。因此,临床医生们需要高度重视儿童的小气道功能。

小气道功能检测缺乏“金标准”,且部分检测方法较为复杂,儿童难以配合。在目前的研究和临床实践中,脉冲振荡肺功能被认为是评估小气道功能最有潜力的技术之一。其具有较高的敏感性,无需特殊呼吸配合,同时具有无创、操作简单、重复性好等优点,特别适用于儿童。

1 评估小气道方法

对小气道的研究已有悠久的历史,目前临床上用于检测小气道功能的方法众多,但因小气道指标均较敏感、易受多种因素影响,故尚无统一、确切的“金标准”。其检测方法大致可分为以下几种:(1)功能性检测:如肺功能;(2)影像学检测:如高分辨率CT;(3)生物学检测:如呼出气一氧化氮。其中,肺功能检查因其“无创、准确率高、敏感性好、适用范围广”而于近年来在临床上被广泛应用。

1.1脉冲振荡肺功能(IOS)

1.1.1原理 IOS是在强迫振荡技术的基础上,结合先进的计算机频谱分析技术发展起来的测定呼吸阻抗的新技术。其基本原理是置于外部的脉冲发射器产生矩形电磁脉冲,通过扬声器转换成包含各种频率的机械波,然后施加于受试者的静息呼吸上,连续记录自主呼吸时气道内的压力和流速,通过计算即可得到各种振荡频率下的呼吸阻抗值[4]。不同频率下的IOS参数可反映呼吸系统不同部位的阻力情况,其中以5～35 Hz的参数最有意义。

1.1.2主要参数 虽然IOS提供参数很多,但较有临床意义的常用参数包括总阻抗(Zrs)、5 Hz时的电阻(R5)、20 Hz时的电阻(R20)、5 Hz与20 Hz的电阻差值(R5-R20)、5 Hz时的电抗(X5)、电抗下面积(reactance area,AX)及共振频率(Fres)。呼吸Zrs俗称呼吸阻力,反映呼吸时黏性阻力、弹性阻力和惯性阻力的总和,包括电阻R和电抗X 2项。其中R值反应气道的黏性阻力,称为阻抗。而X值则是惯性阻力和弹性阻力之和,称为电抗。

1.1.2.1阻抗R 目前,普遍认为R5代表总气道阻力,R20代表中央气道阻力,R5-R20代表外周气道阻力。因为低频下的振荡波波长长、能量大,被吸收的较少,可到达呼吸系统各部分,而高频波则反之。其中R5-R20认为是反映小气道损害的敏感指标[5-6]。

1.1.2.2电抗X 电抗中的弹性阻力和惯性阻力二者方向相反,X为二者综合后的结果。低频下的电抗主要反映的是弹性阻力,高频下的电抗主要反映的是惯性阻力,因此X5被定义为周边弹性阻力。而5 Hz到Fres下的总电抗,称之为AX,是反映电抗的综合指数。

1.1.2.3Fres Fres指弹性阻力与惯性阻力因方向相反而相互抵消时的振荡频率,此时电抗为0,呼吸阻抗等于黏性阻力。Fres与FEV1和FEF 25%～75%具有较好的相关性,限制性或阻塞性通气功能障碍均可引起Fres升高,提示Fres可能是检测远端气道功能的一个很有前途的标记物。健康成人的Fres为10 Hz左右,健康儿童Fres比成人高,年幼儿童>30 Hz。

1.2常规通气功能(PFT) PFT采用最大呼气流量-容积曲线法(MEFV)测量小气道功能,反映小气道功能的指标主要有FEF50%(呼出50%肺活量时的呼气流速)、 FEF 75%(呼出75%肺活量时的呼气流速)、FEF 25%～75% [也称为最大呼气中段流量(MMEF)]。其中,FEF 25%～75%(MMEF)不仅能够反映气道阻塞,也被认为是反映小气道功能的主要标志[7]。

但需要注意的是,对FEF 25%～75%的临床意义仍然存在争议。首先,这3个指标的变异性相对较大,易受到人为因素干扰,从而掩盖某些小气道功能的轻度改变;其次,FEF 25%～75%虽然被认为是反映小气道气流受限的良好指标,但有学者认为其并不能准确的区分大小气道,仍是一个反映大小气道的综合指标[8];另一方面,小气道功能异常不等同于小气道疾病,且对于小气道疾病的判定标准国内外意见仍不统一,因为FEF 25%～75%兼具流速和容积2种特性,故受FVC影响较大。因此,有学者提出,只有当FVC正常时,其解读才更有意义[9]。加上儿童作为一个特殊群体,在行常规通气功能时配合度较差,因此单独使用PFT反映小气道功能受损需谨慎看待,应结合临床综合解读。

1.3其他检测方法 临床上常用检测小气道的方法还有高分辨率CT(HRCT)、呼出一氧化氮(FeNO),但它们均是间接反映小气道功能的方法,很少单独应用。

HRCT可以测定气道壁厚度,评估气体陷闭,对评价气道重构具有重要意义。其可以对直径>2 mm的中、大气道的管腔直径和管壁厚度进行直观、准确的影像学评估,但由于小气道内径和管壁小,HRCT无法显示清晰,只能通过小气道所累及的肺实质改变征象来间接反映小气道病变。故HRCT在判断小气道病变中只能“定性”,无法“定量”。且HRCT辐射剂量较大,不利于儿童生长发育,故也需谨慎使用。

FeNO是一种简单的非侵入性工具,可用于测量嗜酸性粒细胞性气道炎症,其中FeNO200为经口呼出气流速为200 mL/s时所测得的呼出气一氧化氮浓度,主要用于反映小气道的炎症症。一项来自荷兰的848名儿童的大型出生队列研究表明,4岁时FeNO升高与7.59岁时医生诊断的哮喘增加相关[10]。SINGER等[11]在一项前瞻性研究中发现了类似的结果。丁金盾等[12]回顾性分析222例慢性咳嗽患者,发现FeNO诊断支气管高反应性(BHR)的曲线下面积(AUC)为0.624,FEF25、FEF50、FEF75及MMEF的AUC分别为 0.699、0.694、0.644、0.687,X5的AUC为0.604。同时采用logistic回归对FeNO与小气道功能指标进行联合,发现FeNO联合MMEF的模型诊断BHR的AUC最高为0.735,较单用FeNO或单用MMEF均有提升(P<0.05),而 FeNO与X5联合的模型不成立,同时应用该模型未见AUC显著提升。但FeNO水平受多种因素影响,因此,必须在临床背景下进行水平解释。

2 IOS在儿童小气道功能障碍疾病中的临床应用

既往已在许多疾病状态下研究了IOS,包括哮喘、COPD、支气管肺发育不良、成人间质性肺病等,但IOS在哮喘与COPD的应用中最为广泛。IOS已被发现在测量哮喘和慢阻肺病患者对支气管扩张剂(如沙丁胺醇和异丙托溴铵)的反应时有很大的参考价值[13-14],且已被用于成人和儿童患者的气道高反应性和气道阻塞的诊断[15],而且IOS能比传统肺量测定法更早地发现患者气道功能的微小变化。

2.1哮喘 支气管哮喘是儿童时期最常见的慢性呼吸系统疾病,但全球范围内儿童哮喘的完全控制状况仍不理想,且我国儿童哮喘患病率的增长速率远高于发达国家平均水平[16]。目前多个权威机构将PFT定为哮喘诊断和严重程度分级的标准,并用来评估哮喘的控制程度。但PFT需特殊呼吸配合,适用人群不包括大部分学龄前期及部分学龄期儿童。而IOS作为一项新的肺功能检测技术,其敏感性高,且具有重复性好、耗时短、操作简单等优点,学龄前期儿童均可完成。

YANAI等[17]利用支气管镜发现,健康成人的小气道阻力为总气道阻力的约1/4,无症状新诊哮喘患者的小气道阻力增加至约1/3,重度哮喘患者的小气道阻力增加达1/2,这表明小气道在哮喘中占据着重要地位。且在致死性哮喘和中-重度哮喘患儿中均显示,其小气道结构已经出现异常,考虑小气道可能是严重哮喘患儿气道重塑的主要部位[18]。

ANDERSON等[19]分析了368例被英国胸科学会定义的成人哮喘患者中SAD的患病率,证明了SAD在哮喘不同严重程度中持续存在。国内外众多研究表明,特别是运动诱发的哮喘、哮喘相关的夜间觉醒和老年哮喘患者均与SAD显著相关[20-22]。

有研究表明,IOS参数(R5-R20、X5、Fres、AX)与FEF 25%～75%显著相关,且与FEF 25%～75%相比,Fres在检测SAD具有更高的敏感性,且IOS定义的SAD患者出现喘息或痰液产生的发生率明显更高[23]。MARCELLO等[22]在成人哮喘患者中也表明,在哮喘全球倡议(GINA)分级2～4级中,FEF 25%～75%定义的SAD患者比例低于IOS定义的患者比例,表明IOS对轻度哮喘的小气道功能障碍的检测更敏感。

KOMAROW等[24]研究表明,IOS参数对是否患有哮喘的鉴别较常规肺功能参数更敏感,尤其是对于那些使用支气管扩张剂后R5或R20下降超过20%的患儿。SOL等[25]研究表明,使用IOS测量每个潮汐呼吸阶段吸气和呼气之间R5-R20、X5和AX的变化,不仅比测量全呼吸段更加敏感、高效,还可以用来区分患有哮喘或有哮喘风险的儿童和没有哮喘的儿童。

张佳敏等[26]研究发现,即使常规肺功能和支气管激发试验均为阴性,但哮喘再发组其IOS指标仍未恢复正常,如R20、X5及Fres在运动激发试验后均有升高。在一项对54例轻、中度哮喘儿童(年龄7～17岁)的纵向分析中,临床症状和PFT认为这些儿童控制良好,但与PFT相比,R5-R20和AX对初次就诊后8～12周失控的预测能力更强[8]。

LARSEN等[27]在一项为期48周的学龄期轻-中度慢性持续期哮喘患儿研究中发现,FEF 25%～75%及AX均可对治疗效果起到良好的反馈作用,但AX是唯一在治疗后期显示肺功能参数进行性变化的指标。此外,在较低的甲胆碱剂量下,IOS早在FEV1反应之前就可观察到耐药性的显著增加[28]。提示IOS能探索一些常规肺功能所未能达到的呼吸道领域,值得进一步研究。

2.2COPD 在COPD中,小气道已被证明是气流阻塞的主要部位。涉及IOS的最大数据库是ECLIPSE队列[29],包括2 054例COPD患者(GOLD 2～4期)和233名健康对照,其中进行了高分辨率CT扫描。R20值在2～4期GOLD阶段相似[0.29、0.31、0.31 kPa/(L·s)],但高于对照组[0.26 kPa/(L·s)];相比之下,R5～R20在GOLD阶段2～4 期[0.15、0.20、0.24 kPa/(L·s)]与对照组[0.07 kPa/(L·s)]成比例增加。进而表明,COPD肺阻力增加的主要决定因素是较小的气道而非较大的气道,且小气道病变常发生在这些疾病的早期。IOS在发现小呼吸道阻塞方面具有很大优势[30],可通过测定小气道指标发现未达到COPD诊断标准但却存在持续小气道功能紊乱的患者,从而临床进行更好的预防。

而儿童时期持续反复发作的哮喘可进一步导致肺功能损伤,增加成人COPD的患病风险[31],尤其是重度哮喘,其发展为COPD的风险较正常儿童高32倍[32]。IOS用于哮喘患儿特别是学龄前儿童检测具有较好的敏感性,KNIHTILA等[33]的一份报告确定,2～7岁时R5和R5-R20的IOS测量异常可预测青春期支气管扩张剂后FEV1持续异常。因此可利用IOS对小气道功能变化敏感这一特性,对于疾病尽早治疗,早期、规律地进行呼吸道管理,这可能会降低哮喘患儿远期罹患COPD的风险[34-35]。

在成人研究中发现,Fres为IOS检查诊断慢阻肺患者的最佳指标[36],且在区分不吸烟者和重度吸烟者[曲线下面积(AUC):0.771和0.753vs.0.570和0.558]及重度吸烟者和Ⅰ期COPD患者(AUC:0.726和0.633vs.0.548和0.567)的SAD时,Fres和R5-R20比第一秒用力呼气量(FEV1)和最大呼气流量(MMEF)具有更大的诊断价值[37]。此外,IOS检查还可作为小气道功能的评估工具而用于临床疗效的评价中,如在N-乙酰半胱氨酸治疗慢阻肺的临床试验中发现,虽然用药后FEV1无改善,但MMEF和IOS指标表现出改善[38]。

2.3其他小气道疾病 小气道疾病是指一组涉及细支气管和小气道的疾病种类。此类疾病是一类不可逆的慢性阻塞性呼吸道疾病,通常预后较差,患者可能需要家庭氧疗和(或)肺移植。近半个世纪,医学专家主要认识到了几种细支气管损伤的类型,其中包括闭塞性细支气管炎(BO)、弥漫性泛支气管炎(DPB)和滤泡性细支气管炎(FB)。但此类疾病临床上较少见,明确诊断、治疗有较大困难,其中BO尚为大众所知。有研究表明,早期适当的治疗可以改善闭塞性毛细支气管炎的预后。但由于BO与支气管哮喘临床表现相似,极有可能被误诊。因此,对于支气管哮喘治疗无效的患者,儿科医生在鉴别诊断时应考虑具有类似体征和症状的其他疾病,如闭塞性细支气管炎。IOS在发现小呼吸道阻塞方面具有很大优势,未来可将IOS运用到此类疾病的诊断、治疗与随访中。但由于IOS对其应用案例较少,此处暂不赘述。

3 结语及展望

虽然IOS对小气道敏感性高,且在明确呼吸道阻塞部位上具有一定优势,但是IOS的生理基础较薄弱、发展时间较短,其临床应用及技术解读尚不成熟。且由于IOS检查与PFT测量原理和测量时呼吸状态的不同,两者的结果不完全一致。在成人研究中证明,IOS 测定的变异度也较PFT大[39],故IOS单独应用的准确性还有待商榷。另外,儿童是一个特殊的群体,他们配合度差,检查完成的质量易受人为因素干扰,从而影响结果判读。因此,儿童小气道功能的评估要紧密结合临床和其余辅助技术。

国内已通过多中心研究建立了IOS成人预计值方程及正常参考值范围[40],可供临床及科研使用,但我国统一的儿童预计值方程仍待进一步研究建立。且儿童肺功能发展轨迹更是成人COPD发生和转归的主要关注点,而IOS作为最有潜力的诊断技术之一,未来可与传统肺功能检测相结合,弥补传统肺功能无法应用于学龄前期儿童的缺陷,丰富肺部疾病的诊断思路及手段,降低患儿远期罹患COPD的可能性。