五苓散对阳虚水泛型慢性心力衰竭患者NT-proBNP、cTnI及CysC水平的影响

2023-10-29鲁文涛袁彬张会超

中医药信息 2023年10期

鲁文涛，袁彬，张会超✉

（1.郑州市中医院，河南郑州 450007；2.河南省中医院，河南中医药大学第二附属医院，河南郑州 450000）

慢性心力衰竭是世界范围内的高发病率、高病死率的疾病之一，是各类心脏疾病的终末阶段［1-2］。据中国心力衰竭患者注册登记研究组织发布的流行病学资料报道，中国患者心力衰竭平均发生于（65±15）岁，其中59.1%为男性患者，且本病病死率高，给社会和患者家庭都带来了沉重的负担［3］。由于慢性心衰患者日常活动能力受限，病情易反复，主要治疗方式为药物治疗，此外还有费用昂贵的心脏再同步化等治疗方法，但存在诸如利尿剂抵抗、再住院率高等问题。中医药治疗从整体观念出发，对患者予以辨证论治，疗效较好且安全。五苓散出自《伤寒论》，有温阳化气、利水渗湿之效，针对阳虚水泛证的慢性心衰患者，本次研究结合临床治疗的经验在五苓散的基础上进行化裁，增强了温补心肾之阳的功效，同时探讨了其对于血清N 端B型利钠肽原（NT-proBNP）、心肌肌钙蛋白I（cTnI）及胱抑素C（CysC）水平的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年6月—2022年6月在郑州市中医院就诊的86 例阳虚水泛型慢性心力衰竭患者，依据随机数字表随机分为对照组和试验组，每组各43 例。其中对照组男性患者25 例，女性患者18 例；年龄（63.78±10.25）岁；病程（3.46±1.15）年。试验组男性患者23 例，女性患者20 例；年龄（63.53±10.48）岁；病程（3.60±1.21）年。采用SPSS 23.0 软件对对照组和试验组患者的一般资料进行分析，结果显示两组间差异无统计学意义，具有可比性（P＞0.05）。本次前瞻性研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》伦理相关要求，患者知情并同意。经郑州市中医院医学伦理委员会审核并通过（审批号：郑医审202003150421）。

1.2 诊断标准

1.2.1 慢性心力衰竭西医诊断标准

参考中华医学会心血管病学分会发布的《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［4］制定。①有阵发性的夜间呼吸困难和（或）从睡眠中憋醒；②颈静脉怒张或搏动增强；③肺部啰音和（或）呼吸音减弱；④有心脏扩大迹象；⑤急性肺水肿；⑥第三心音奔马律；⑦非洋地黄所致交替脉；⑧颈静脉压升高＞1.57 kPa（16 cm H2O）；⑨循环时间＞25 s；⑩肝颈静脉反流征阳性；⑪X线胸片检查提示肺纹理增粗。

次要标准如下：①踝部水肿和（或）有尿量减少且体质量增加；②无上呼吸道感冒性的夜间咳嗽；③活动后呼吸困难；④有肝淤血表现；⑤有胸腔积液表现；⑥肺活量降低；⑦心动过快，平均心率＞120 次/分；⑧心力衰竭治疗5 d 内体质量减轻＞4.5 kg；⑨心电图异常；⑩NT-proBNP ≥ 125 ng/L或BNP ≥ 35 ng/L。

符合2 项主要标准或同时符合1 项主要标准和2项次要标准即可诊断。

1.2.2 阳虚水泛证辨证要点

参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》［5］中阳虚水泛证辨证的要点。主症为心悸气喘或不得卧，咯吐泡沫痰，面肢浮肿，畏寒肢冷；次症为烦躁出汗，颜面灰白，口唇青紫，尿少腹胀，或伴胸水、腹水；舌脉为舌暗淡或暗红，苔白滑，脉细促或结代。

1.3 纳入标准

①符合慢性心力衰竭西医诊断标准和阳虚水泛证中医辨证标准；②年龄35～75 周岁；③NYHA 心功能分级为Ⅱ～Ⅲ级的患者；④近期（3 个月内）未服用相关中药或行中医治疗的患者；⑤签署知情同意书，自愿参与本次研究的患者。

1.4 排除标准

①伴有感染性疾病、肝肾功能障碍、恶性肿瘤、1 型糖尿病等不宜受试疾病的患者；②合并瓣膜性心脏病、重度高血压、急性心肌梗死、神经官能症等疾病的患者；③有中药过敏史的患者；④有止痛药物或精神类药物依赖史的患者；⑤妊娠期或哺乳期妇女。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组

根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［4］给予患者对症治疗。盐酸贝那普利片（北京诺华制药有限公司，国药准字H20030514，10 mg×28 片）口服，每日1 次，每次10 mg；琥珀酸美托洛尔缓释片（瑞典AstraZeneca AB，国药准字J20150044，47.5 mg×7 s）口服，每日1 次晨服，每次47.5 mg；螺内酯片（江苏正大丰海制药有限公司，国药准字H32020077，20 mg×100 片）口服，每日2 次，每次20 mg；呋塞米片（东北制药集团沈阳第一制药有限公司，国药准字H21022890，20 mg×100 s）口服，每日1 次，每次20 mg；地高辛片（杭州赛诺菲制药有限公司，国药准字H33021738，0.25 mg×30 s）口服，每日1次，每次0.25 mg。连续治疗4周。

1.5.2 试验组

试验组患者在对照组用药方案的基础上加服五苓散。组方：猪苓30 g，泽泻15 g，白术15 g，茯苓15 g，桂枝20 g，葶苈子30 g，冬瓜皮30 g，白芍15 g，黄芪30 g，干姜15 g，桃仁15 g，附子5 g。饮片来自郑州市中医院药房，每日1剂，水煎煮，每剂300 mL，早晚饭后分次服用，连续治疗4周。

1.6 临床疗效判定标准

根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》［5］心力衰竭症状分级量化表将胸闷、呼吸困难、肺气肿、咳嗽气喘、夜间不能平卧、水肿等临床症状根据轻、中、重不同程度分别计1、2、3 分。相加即为中医症状积分总分，计算治疗后症状积分减分率。

治疗后症状积分减分率（%）=（治疗前症状积分-治疗后症状积分）/治疗前症状积分×100%

显效：主次症基本或完全消失，治疗后症状积分减分率为0 或降低 ≥ 70%；有效：治疗后症状积分减分率降低 ≥ 30%；无效：治疗后症状积分减分率降低＜30%；加重：治疗后症状积分减分率高于治疗前。

治疗总有效率=（显效例数 + 有效例数）/总例数×100%

1.7 观察指标

1.7.1 血清NT-proBNP、cTnI和CysC水平

采集患者治疗前后外周静脉血并分离血清，采用AQT90 FLEX 快速免疫分析仪检测NT-proBNP 和cTnI 含量，采用AU800 全自动生化分析仪检测CysC含量。

1.7.2 六分钟步行试验（6MWT）距离

治疗前后行对患者6MWT测试，记录患者6 min内在科室过道来回步行的总路程。

1.7.3 左室射血分数（LVEF）

治疗前后对患者行心脏彩超检查，记录患者的左室射血分数（LVEF）。

1.8 统计学方法

采用SPSS 23.0软件进行分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示并采用t检验，计数资料以［例（%）］表示并采用χ2检验。P＜0.05代表差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后中医症状积分比较

治疗前两组胸闷、呼吸困难、肺气肿、咳嗽气喘、夜间不能平卧、水肿症状评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患者以上各项中医症状评分均显著低于治疗前（P＜0.05），且试验组显著低于对照组（P＜0.01）。见表1。

表1 两组患者治疗前后中医症状积分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，1）P＜0.05；与对照组治疗后比较，2）P＜0.01。

组别对照组试验组t值P值例数43 43胸闷治疗前2.23±0.69 2.26±0.61 0.073 0.942治疗后1.82±0.451）1.17±0.431）2）6.848 0.000呼吸困难治疗前2.39±0.48 2.45±0.41 0.211 0.834治疗后1.58±0.371）1.19±0.461）2）4.332 0.000肺气肿治疗前2.15±0.65 2.21±0.61 0.155 0.878治疗后1.64±0.381）1.13±0.311）2）6.819 0.000组别对照组试验组t值P值例数43 43咳嗽气喘治疗前1.34±0.37 1.38±0.34 0.182 0.857水肿治疗后1.75±0.471）1.26±0.431）2）5.044 0.000治疗后0.89±0.251）0.57±0.181）2）6.812 0.000夜间不能平卧治疗前2.12±0.53 2.07±0.47 0.159 0.875治疗后1.86±0.491）1.36±0.351）2）5.445 0.000治疗前2.11±0.53 2.20±0.51 0.285 0.777

2.2 两组患者临床疗效比较

试验组治疗总有效率95.35%，显著高于对照组81.40%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较

2.3 两组血清治疗前后NT-proBNP、cTnI、CysC含量比较

治疗后两组患者血清NT-proBNP、cTnI、CysC 含量均显著低于治疗前（P＜0.05），且试验组显著低于对照组（P＜0.05，P＜0.01）。见表3。

表3 两组患者治疗前后血清NT-proBNP、cTnI、CysC含量比较（±s）

注：与本组治疗前比较，1）P＜0.05；与对照组治疗后比较，2）P＜0.05，3）P＜0.01。

组别对照组试验组t值P值例数43 43 NT-proBNP/（pg/mL）治疗前1 156.27±152.98 1 183.60±145.38 0.849 0.398治疗后1.96±0.351）1.68±0.321）3）3.872 0.000治疗后879.15±73.471）742.18±70.561）3）8.817 0.000 cTnI/（µg/L）治疗前1.18±0.20 1.20±0.23 0.430 0.668治疗后0.68±0.151）0.61±0.121）2）2.390 0.019 CysC/（mg/L）治疗前2.46±0.37 2.41±0.42 0.586 0.560

2.4 两组患者治疗前后6MWT和LVEF水平比较

治疗后两组患者6MWT 和LVEF 均显著高于治疗前（P＜0.05），且试验组高于对照组（P＜0.01）。见表4。

表4 两组患者治疗前后6MWT和LVEF水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，1）P＜0.05；与对照组治疗后比较，2）P＜0.01。

组别对照组试验组t值P值例数43 43 6MWT/m LVEF/%治疗后52.56±4.451）55.76±4.811）2）3.202 0.002治疗前221.45±28.46 225.19±25.63 0.640 0.524治疗后434.81±55.221）569.24±64.301）2）10.396 0.000治疗前50.18±3.34 49.88±3.50 0.407 0.685

3 讨论

慢性心力衰竭属“心痹”“心胀”等范畴。《金匮要略》曾记载：“夫病人饮水多，必暴喘满”，指出了体内水液潴留可能导致心脏负荷增加而喘闷。心痹发生的根本原因在于心气虚，气虚则导致水湿津液难以输布转运，长久的心气虚可发展至心阳虚，在阳虚的作用下患者表现为畏寒肢冷、心悸、胸闷等症状，与慢性心力衰竭患者临床症状相对应。水湿的输布运行需要阳气的温煦推动作用，阳虚则可导致寒气凝滞，不利于水液运化，而五脏六腑功能紧密相关，心衰累及周围脏腑后，心阳虚损进一步导致肾阳亏损，不能上济于心，肾阳气虚衰，水液不能运化，则形成阳虚水泛之证。治法治则应以温阳化气、利水渗湿为主［6-9］。

五苓散原方包含猪苓、茯苓、白术、泽泻、桂枝，本次研究在原方的基础上针对慢性心衰阳虚水泛证患者进行了加减化裁。其中君药为黄芪和附子，附子辛热，有温通阳气、回阳救逆之功；黄芪甘温，补益脾气，“善治胸中大气下陷”，是血中之气药，可补益心气虚，缓解心阳不足，配伍附子可同补气阳。臣药为桂枝、茯苓、猪苓、白术，其中桂枝可入血分，辛散温通心脉，可助脾利水；茯苓健脾渗湿利水、宁心安神，配伍桂枝可温阳营卫、沟通内外；猪苓利水渗湿、白术健脾化湿，配伍附子可增强其温通筋脉制水气的作用，又可助桂枝温阳营卫；同时白术和茯苓相伍，进一步增强了本方温化水湿之功效。佐之干姜温肺化饮、回阳通脉；泽泻利水渗湿；白芍养血柔肝，又可制约附子燥烈之性；桃仁活血化瘀、止咳平喘；葶苈子可泻肺中水饮，利水消肿；冬瓜皮利水清热。全方重用黄芪、附子以大补阳气，同时以五苓入药，健脾燥湿，标本兼顾，既注重温阳化气、利水渗湿之本，又注重活血化瘀之标。研究发现，对水负荷大鼠采用五苓散干预后发现其具有显著的利尿作用［10］。刘新等［11］研究证实，茯苓与桂枝配伍可进一步加强利尿作用。乐智勇等［12］研究报道，泽泻可增加冠脉血管血流量，改善血流动力学。杨洋等［13］研究报道，附子中的去甲乌药碱、去加猪毛菜碱等活性成分具有强心作用。

本次研究结果表明，治疗后试验组患者胸闷、呼吸困难、肺气肿、咳嗽气喘、夜间不能平卧、水肿等中医症状评分均显著低于对照组，试验组治疗总有效率显著高于对照组，说明五苓散对阳虚水泛型慢性心力衰竭患者疗效较好，有助于减轻患者临床症状。治疗后试验组6MWT 和LVEF 均显著高于对照组，说明五苓散有助于提高患者的运动耐量和射血分数。

NT-proBNP 是心力衰竭相关研究最多的生物学指标，是利钠肽系统的一员，由心肌细胞合成的proBNP 分解而成。当心肌细胞受损时在活性酶的作用下BNP 可转化分解为proBNP 和NT-proBNP，其中BNP 是一类RAAS 系统拮抗剂，可与利钠肽受体结合从而拮抗RAAS 系统，同时抑制交感神经-肾上腺系统，促进肾小球功能，减少钠的重吸收从而发挥利尿作用。此外，BNP可舒张血管，抑制心肌纤维化和平滑肌增生从而抑制心室重构过程。因此NT-proBNP 含量的减少说明BNP 的分解降低，有助于保护心肌细胞［14-16］。肌钙蛋白是一类存在于骨骼肌、心肌上的调节蛋白，当心肌细胞损伤后可大量生成分泌，一方面是由于心力衰竭时交感神经兴奋导致儿茶酚胺分泌增加，进一步诱导心肌细胞凋亡并参与心室重构，因此具有一定的心肌毒性；另一方面心脏负荷容量降低，心肌细胞缺血缺氧的发生也导致了cTnI 含量升高［17-18］。CysC 是一类半胱氨酸蛋白酶抑制剂，正常情况下在人体内由于可被肾小球滤过和肾小管吸收而保持恒定浓度，不进入血液循环，但在慢性心衰患者体内由于冠脉血流量的减少导致血流动力学异常进而引起包含肾在内的血流量下降，RAAS 系统被激活，肾脏的灌注不足导致肾功能恶化，CysC含量升高［19-20］。也有研究表明，CysC 含量与NT-proBNP 含量呈正相关，CysC 含量越高，患者心功能恶化程度越严重［21］。治疗后试验组血清NT-proBNP、cTnI、CysC含量均显著低于对照组，说明五苓散有助于降低各类心肌损伤标志物含量。现代药理学研究证实，茯苓中的茯苓素可通过激活Na+-K+-ATP酶和细胞中ATP酶活性发挥类似醛固酮受体拮抗剂的作用，针对慢性心力衰竭患者心肌细胞受损导致NT-proBNP 含量升高而引起液体潴留有显著利尿作用［22］。猪苓可能通过阻止肾小管对水和钠的重吸收改善肾功能使CysC 含量降低［23］。黄芪提取物可通过促进细胞凋亡相关蛋白p-Akt、Bcl-2 的表达降低心肌组织cTnI的含量从而保护心肌细胞。