Helsmoortel-Van der Aa综合征的临床诊断和文献复习

李宇，陈启慧，吴若豪，孙怡，唐丹霞，李栋方，何展文

中山大学孙逸仙纪念医院 儿科神经专科，广东 广州 510120

Helsmoortel-Van der Aa综合征（HVDAS,OMIM#615873），也称为ADNP相关智力低下和孤独症谱系障碍（ADNP相关ID/ASD）或常染色体显性智力低下28型（MRD28），是一种常染色体显性遗传病，由人类转录因子活动依赖性神经保护同源基因（ADNP基因）突变引起。HELSMOORTEL等[1]于2014年首次报道了该综合征，迄今为止全球已诊断出200多例HVDAS儿童，国内目前有5例报道。HVDAS的患病率为（1～2）/100 000 人，占孤独症谱系障碍（autism spectrum disorders, ASD）病例的0.17%[2]，是ASD最常见的已知单基因病因之一，临床表现为神经发育问题（轻至重度智力障碍、孤独症谱系障碍、严重的言语和运动迟缓、行为问题、肌张力低下、睡眠障碍、癫痫发作等），特征性的五官（前额突出、前发际线高、上睑下垂、鼻梁宽而凹陷、上唇薄朱红、牙齿间距大、尖下巴、低位小耳朵），畸形（手足异常、骨骼畸形、先天性心脏病、大脑异常），内分泌异常（身材矮小、激素缺乏），喂养困难，视力问题等。本研究通过回顾性分析1例ADNP基因突变患儿的临床表现、实验室检查及基因检测结果等，并进行国内外相关的文献复习，提高临床医师对HVDAS的认识及诊疗水平。现报告如下。

1 病例资料

1.1 一般资料 患儿，男，5岁10个月，因“运动、语言发育迟缓5年余，社交障碍2年余”入院。患儿系第1胎，第1产，足月产，出生体质量约2.5 kg，出生身长49 cm。患儿7个月余能抬头，11个月能坐，1岁4个月能扶站，1岁6个月仍不会叫“爸爸、妈妈”，3岁时家人发现患儿存在社交障碍，表现为不喜欢与同龄儿玩耍，不会分享、给予帮助，无陌生环境焦虑。患儿于本院就诊时，不能单脚跳，学习能力差，不识字，不会数数，不会分辨颜色，喜欢自己一个人玩，无陌生环境焦虑，有刻板行为（将积木等玩具按自己的要求摆放整齐）。

1.2 体格检查 神情，反应迟钝，体形消瘦，体质量：18 kg（-1.2 SD），身高：115 cm（-0.4 SD）。前发际线高，面部狭长，上唇薄，人中长，牙齿间距大，尖下巴，低位小耳朵（见图1）。左侧阴囊空虚，左侧腹股沟区可及睾丸样物，可推至阴囊上方，右侧阴囊内可触及睾丸。四肢肌力、肌张力正常。神经系统查体未见异常。

图1 患儿入院当天体格检查图片

1.3 辅助检查 血常规、肝功能、肾功能、心肌酶、血氨、血乳酸、胰岛素样生长因子1、胰岛素样生长因子结合蛋白3、骨碱性磷酸酶、FT3、FT4、TSH、遗传代谢筛查、双耳ABR、心脏彩超、脑电图、头颅MRI均未见明显异常。双肾B超示：右肾体积较对侧稍小。阴囊、睾丸、附睾B超示：右侧睾丸鞘膜少量积液。左侧阴囊内睾丸缺如，左侧腹股沟部异常低回声，性质待查，考虑隐睾超声改变。双侧睾丸内微石症。0～6岁儿童发育检查结果：适应性能力为重度发育迟缓，大运动能力为重度发育迟缓，精细动作为中度发育迟缓，语言功能为重度发育迟缓，社交能力为重度发育迟缓。中国修订韦氏幼儿智力量表结果显示：言语、操作和全量表智商分别为31、35和26。儿童孤独症评定量表显示：总分30，提示该儿童存在轻-中度孤独症症状；儿童孤独症家长评定量表显示：总分72，提示被评估的儿童存在明显的孤独症症状。

1.4 基因检测 采集本例HVDAS患儿及其父母外周静脉血各2 mL送检广州金域医学检验中心进行基因检测，采用过柱法提取血标本DNA，采用高通量测序技术进行外显子组测序，对患儿及其父母的基因突变位点进行检测。

基因检查结果显示：患儿携带一个ADNP杂合致病突变，即ADNP（NM_015339.3）Exon3：c.56_57delTG：p.（Val19fs）基因突变，父母均未发现该基因突变，考虑新发突变。ADNP（NM_ 015339.3）Exon3：c.56_57delTG：p.（Val19fs），该变异为移码突变，变异导致其编码的蛋白质氨基酸自第19位Val开始发生移码，并使得蛋白质翻译提前终止，预计会导致所编码的蛋白质发生截短从而影响其正常功能；未见文献报道（PS2）；在ESP6500、千人基因组数据库和dbSNP数据库中均未收录（PM2）。应用不同的变异预测软件对该移码突变进行有害性预测：其中PROVEN预测结果显示为“deleterious（-10.09）”；MutationTaster预测结果显示为“disease-causing（0.99）”（PP3）；应用ClinGen剂量敏感评分系统评估基因区域的拷贝数的改变是否导致临床表现：Haploinsufficiency（单倍剂量不足）Score：3（有充分的剂量致病性的证据）（PSV1）。根据2015年美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）序列变异解释指南判定该变异属于致病性变异（PSV1+PS2+PM2+PP3）。

2 文献复习

以“活性依赖性神经保护蛋白基因”“ADNP基因”“Helsmoortel-Van der Aa综合征”“ADNP gene”“Helsmoortel-Van der Aa syndrome”为关键词，在PubMed数据库、中国知网数据库、中华医学期刊全文数据库、万方数据知识服务平台中，检索ADNP基因突变所致HVDAS相关文献。检索时间设定为上述数据库建库至2022年9月30日。

根据本研究设定的文献检索策略，包括本研究1例，共检索到102例HVDAS患儿[1-18]，平均年龄6.3岁，男性患儿61例（60%），女性患儿41例（40%）。所有患儿都有轻到重度智力障碍、严重的语言和运动发育迟缓。孤独症谱系障碍、特征性的面部外观也很常见。其他常见发现包括行为问题、睡眠障碍、神经系统异常（癫痫发作、肌张力低下）、内分泌异常、发育畸形（先天性心脏病、消化道畸形、肌肉骨骼异常）、消化道功能障碍、视觉障碍及听力障碍等（见表1）。

表1 HVDAS患儿各系统受累的比例

3 讨论

HELSMOORTEL等[1]于2014年报道了10例智力发育障碍、自闭症谱系障碍和面部特征畸形的无血缘关系儿童。该10例患儿的突变均为ADNP最后外显子c端杂合移码或无义变异，导致提前终止密码子，也称之为ADNP综合征。

人类ADNP基因位于第20 号染色体的q13.13 带[19]，跨度为40.6kb，包含5个外显子和4个内含子[9]，最后3个外显子被翻译[1]。ADNP蛋白由1 102个氨基酸组成[20]，包括9个锌指、NAP、eIF4E相互作用基序、核定位信号（NLS）、丙氨酸-精氨酸-赖氨酸-丝氨酸（ARKS）基序、DNA结合同源框结构域和PxVxL基序[11]。超过400个基因受ADNP调控，这些基因对大脑形成、器官发育、认知和运动功能至关重要[21]。HVDAS通常与ADNP基因的新生杂合突变有关，敲除小鼠的ADNP基因会导致神经管缺陷和胚胎死亡[22]。

HVDAS的诊断是基于先证者的临床表现和通过分子遗传检测确定的ADNP杂合致病性（或可能致病性）变异。VAN DIJCK等[11]报道了78例HVDAS患者的ADNP基因突变，确定了46种突变（其中25个是无义突变，21个是移码突变），43个突变位于ADNP基因的最后一个外显子，热点变异包括p.Tyr719*、p.Asn832Lysfs*81 及p.Arg730*等。目前还没有证据表明患者的基因型与表型相关，但VAN DIJCK 等[11]注意到p.Tyr719*患者疼痛阈值较高，行走时间明显晚于其他类型突变的患者。BREEN等[23]发现，I类突变（位于核苷酸2 000和2 340以外）和II类突变（位于核苷酸2 000～2 340之间）患者出现智力障碍、语言障碍、注意力缺陷多动障碍和其他医疗问题的频率相似，但II类突变患者首次独立行走的时间更晚，自闭症的发生率更高，自残倾向也增高。

本例患儿有HVDAS共同的临床表现：随着年龄增长，出现发育里程碑的落后（7个月余能抬头，11个月能坐，1岁4个月能扶站），1岁6个月仍不会叫“爸爸、妈妈”，并存在智力障碍和孤独症谱系障碍，特征 性的面容（前发际线高，面部狭长，上唇薄，人中长，牙齿间距大，尖下巴，低位小耳朵）。此外，患儿还有右侧睾丸鞘膜积液、左侧隐睾。除以上的特征外，本例患儿还有双侧睾丸内微石症，这在既往的病例报道中所未提及。本研究发现新的ADNP致病位点，在ESP6500、千人基因组数据库和dbSNP数据库中均未收录。既往病例报道的基因突变集中在第4和第5个外显子上，本病例突变报道在第3个外显子上。

目前HVDAS尚无特效治疗，需要临床医师进行多学科评估及综合管理。语言、运动、智力、孤独症筛查量表等需要尽早评估，早期识别，早期进行康复治疗。有研究[3，9]证明，早期的干预训练有利于患儿未来的发育。也有研究[12]报道，利培酮对SWI/SNF复杂疾病家族中的ASD患者具有优先治疗作用。利培酮目前被FDA批准用于5～16岁的年龄段，对ASD患者的烦躁性治疗有效。NAP是活性依赖性神经保护蛋白（ADNP）的活性片段，是一种神经保护的八肽（NAPVSPIQ），据报道可以改善敲除小鼠模型中观察到的一些认知异常，恢复ADNP+/-小鼠的学习和记忆，并减少了神经退化[24]。NAP的药物名称是Davunetide，是治疗多种选择性神经系统疾病的候选药物[25]。这种药物的鼻内使用和静脉注射已被证实可以透过血脑屏障，第II阶段和第III阶段的临床试验表现出良好的耐受性，无明显不良反应[26]。

综上所述，本研究报告了1例通过基因检测确诊为HVDAS的患儿，该患儿具有疾病特征性的表现，也发现了与以往所有报道病例不同的临床表现和基因突变位点，拓宽了HVDAS的表型谱和基因谱。HVDAS属于罕见的常染色体显性遗传病，临床表现多样化，容易出现误诊。对于存在孤独症谱系、发育迟缓、特殊面容的患儿，需注意HVDAS可能，及早进行外显子测序。对于HVDAS患儿的治疗，早期采取积极康复训练治疗，或许能改善患儿发育落后问题，并需要长期追踪随访。