特应性皮炎患儿血清维生素D 水平和补充维生素D 疗效的系统评价

陈 曦 王佳宁 孙 丹 闫小宁 李文彬

1.陕西中医药大学第一临床医学院，陕西咸阳 712046；2.陕西省中医医院皮肤科，陕西西安 710003

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种常见的慢性和复发性炎症性皮肤疾病，多以瘙痒、湿疹及皮肤干燥为主要特征[1]。AD 最常出现在儿童时期，全世界儿童AD 的累积发病率为10%～20%[2]，近几十年来患病率仍在逐渐增加。常规治疗方法可能难以控制AD 的发病进展，免疫抑制剂可能的不良反应限制了其在青少年中的应用[3]。研究表明，AD 的发展机制与皮肤屏障功能障碍和免疫反应失调有关，维生素D可以增强表皮屏障[4-5]。部分研究认为，25 羟维生素D[25-hydroxyvitamin D，25（OH）D]的缺乏可能是AD 病理生理学中需要考虑的因素，但在临床试验和观察性研究中得到的结果是有争议的[6]。本研究通过对纳入文献的系统分析，以此确定AD 患儿的血清25（OH）D水平，并通过对维生素D 干预治疗的文献进行系统分析以评价维生素D 治疗AD 的有效性，以期为临床提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索PubMed、EMbase、中国知网、万方学术期刊数据库、维普中文期刊数据库自2010 年1 月至2022年11 月发表的文献。检索相关中文关键词：维生素D、VD、儿童特应性皮炎、特应性皮炎患儿；英文关键词：Vitamin D、Vit D、children/child with Atopic Dermatitis、AD。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①纳入文献为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）、病例对照研究，无论采用盲法、隐藏分组与否；②纳入患者为儿童（年龄＜18岁）；③RCT 研究采用特异性皮炎评分（scoring of atopic dermatitis，SCORAD）或湿疹面积及严重程度指数（eczema area and severity index，EASI）对AD 的严重程度进行评估，不限是否随访；④病例对照中研究25（OH）D 水平；⑤纳入AD 患儿符合Hanifin-Rajka 标准、Williams 特应性皮炎诊断标准其中之一[7]。

1.2.2 排除标准 文献类型为系统评价、综述、前后对照试验、个案报道等。

1.3 统计学方法

使用Cochrane 协作组提供的RevMan 5.3 软件对数据进行分析。计量资料单位统一选用加权均数差（weighted mean difference，WMD），单位不统一时使用标准化均数差（standardized mean difference，SMD），使用95%CI 表示。异质性检验采用χ2检验，P＞0.05，I2≤50%时，可认为多个研究具有同质性，采用固定效应模型，反之使用随机效应模型。

1.4 文献筛选、资料提取

由3 名研究者独立筛选文献、提取资料后进行交叉核对，如遇分歧，则讨论解决或交由第三方进行判定。资料提取包括：①纳入研究的基本信息，第一作者、标题、发表年份及发表期刊等；②患者的基本情况、例数等；③干预措施，包括使用的药物、疗程等；④结局指标的判定标准及测量的数据。

2 结果

2.1 检索结果

按检索策略最终纳入20 篇文献，其中5 篇[8-12]RCT 及15 篇[13-27]病例对照研究文献，见图1。纳入研究的基本特征见表1～2。

表1 纳入RCTs 研究基本特征

表2 纳入病例对照研究的基本特征

图1 文献筛选流程及结果

2.2 RCT 文献偏倚风险

①盲法使用：3 篇[8-10]使用双盲；②随机序列的产生：3 篇[8-10]对具体随机序列产生方法进行了描述，余2 篇[11-12]仅提到“随机”；③分配隐藏：3 篇[8-10]使用分配隐藏，1 篇[8]使用信封隐藏，2 篇[9-10]使用瓶子分配隐藏；④对结果分析者使用的盲法：3 篇[8-10]提及使用对分析者的盲法；⑤结局数据不完整产生的偏倚：无。⑥选择性发表：均未提及。见图2。

图2 文献偏倚风险图

2.3 meta 分析结果

2.3.1 RCT 研究中EASI 2 项研究[8，10]共191 例患儿报道了EASI，各研究具有同质性（P=0.51，I2=0%），采用固定效应模型。结果显示，试验组EASI 高于对照组[WMD=-3.79，95%CI（-6.38，-1.20），P=0.004]。见图3。

图3 维生素D 治疗AD 的EASI 森林图

2.3.2 RCT 研究 中SCORAD 3 项研究[9，11-12]共110 例患儿报道了SCORAD，各研究具有同质性（P=0.58，I2=0%），故采用固定效应模型。结果显示，试验组SCORAD 评分高于对照组 [WMD=-6.06，95%CI（-10.12，-2.00），P=0.003]。见图4。

图4 维生素D 治疗AD 的SCORAD 指数森林图

2.3.3 病例对照研究中血清25（OH）D 水平 纳入15 项研究[13-27]共1 948 例患儿，通过比较两组血清25（OH）D 水平，各研究间具有异质性（P＜0.000 01，I2=93%），采用随机效应模型，其中血清25（OH）D 单位不同，进行亚组分析。结果显示，AD 患儿组血清25（OH）D 水平低于对照组[SMD=-0.80，95%CI（-1.18，-0.41），P＜0.000 1]。见图5。

图5 血清25（OH）D 水平的森林图

3 讨论

皮肤在宿主防御微生物入侵和过敏原渗透方面起着重要作用。AD 患儿皮肤树突状细胞（dendritic cells，DCs）的异常可能是导致AD 发病的原因，同时造成过敏原高反应性和对感染的易感性增加[24]。近年来研究表明，维生素D 的缺乏与AD 的发病率和严重程度有关。维生素D 是一种主要在皮肤中合成的脂溶性维生素，它参与了先天和适应性免疫系统的重要调节机制[28]。维生素D 对免疫细胞有广泛的影响，包括单核细胞、淋巴细胞和DCs，他们都表达维生素D受体。驻扎在皮肤的DCs，如朗格汉斯细胞和真皮DCs，有助于识别和捕获过敏原和外来抗原，并激活先天和适应性免疫，最终导致IgE 介导的过敏反应[22]。同时，维生素D 已被证明在维持表皮的渗透性屏障方面具有有益作用，其可能通过增强渗透性屏障的完整性和抗菌肽的表达，以及抑制炎症反应，在AD 的发病机制中发挥关键作用[15]。补充维生素D 可以促进免疫力和表皮屏障完整性的改变，有可能改善AD 的临床表现，所以补充维生素D 作为一种辅助治疗手段是有用的[14]。

本研究的局限性：①纳入RCT 过少；②纳入RCT观察指标较少；③纳入研究的治疗周期未统一，可能对结果存在影响；④由于各地区阳光照射不同或季节未限定，不同地区、季节的维生素D 基线水平差异很大，结果可能会有异质性。

综上所述，AD 患儿有很高的维生素D 缺乏的风险，补充维生素D 可改善AD 患儿临床症状，但该结论仍需更多双盲、多中心、大样本、远期随访的高质量RCT 来验证。