从阳虚血瘀论治妇科肿瘤术后骨关节症状

杨舒涵，许博文，谢伊，刘苏颖 ，王妍 ，周凯男 ，方宇航，房立源 ，王润兮 ，张英

1.北京中医药大学，北京 100029；2.中国中医科学院广安门医院，北京 100053

妇科肿瘤主要包括外阴恶性肿瘤、阴道癌、宫颈癌、子宫体癌、卵巢癌等，在我国发病率占女性肿瘤的11.8%[1]。目前手术仍是妇科肿瘤患者的主要治疗方式，术后患者易因体内雌激素降低而出现以骨痛、关节僵硬等为主要临床表现的骨关节症状，进而出现关节活动受限，随着病情发展，患者骨密度下降，易发生骨折，影响患者生活质量[2-3]。接受双侧输卵管及卵巢切除术的妇科恶性肿瘤患者比保留卵巢患者1年后骨密度下降6%～12%，显著高于非癌症人群[4]。现代医学药物治疗多为口服钙剂、硫酸软骨素及氨基葡萄糖等，但其效果仅改善骨痛，不能延缓关节症状的发展[5-6]。临床上中医药治疗妇科肿瘤术后骨关节症状效果良好，多数患者可以从中药治疗中获益，临床症状明显缓解[7]。

骨痛、关节僵硬等骨关节症状属中医学“痹证”范畴。“阳盛则四肢实”，“病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不通”，阳虚则生内寒，寒凝则血滞成瘀，关节由不荣至不通而引起疼痛和僵硬。结合张英教授诊疗经验，本团队提出妇科肿瘤术后骨关节症状的核心病机多为阳虚血瘀，临证用药多予黄芪桂枝五物汤。本文试从阳虚血瘀出发，探讨黄芪桂枝五物汤加减在辨治妇科肿瘤术后骨关节症状中的应用，为临床治疗提供一定的借鉴。

1 妇科肿瘤术后多见阳虚血瘀

“阳化气，阴成形”，高度凝练肿瘤的中医演化核心，并指出阳虚的关键作用[8]。在妇科肿瘤中，体内癌毒积聚，长期耗伤气血，加之手术损伤，患者气血虚弱，进而出现畏寒肢冷等阳虚症状。尹小兰[9]研究发现，宫颈癌术后患者脾肾阳虚证占26%，而在卵巢癌术后化疗患者中阳虚证占29.04%[10]，且临床上以巴戟天、鹿茸、杜仲、淫羊藿等补阳中药可有效提高卵巢癌术后及放化疗患者的生活质量[11]。因此，现有研究证实妇科肿瘤术后患者易出现存在阳虚的病理状态。

《疡科心得集》有“癌瘤者，非阴阳正气所结肿，乃五脏瘀血，浊气痰滞而成”，指出瘀滞为癌症的关键病理因素。而女子以肝为先天，以血为本，机体常处于“有余于气，不足于血”的生理欠平衡状态。在妇科肿瘤患者中也存在上述瘀滞状态，加之术后气虚，加重血液运行无力，血瘀愈加突出。王谦等[12]系统评价发现，妇科肿瘤手术及放化疗后血瘀证型占7.4%；陈梅等[13]研究发现，宫颈癌术后2 d气虚血瘀证占41.9%；林丽珠教授治疗卵巢癌使用频率较高的药物为莪术、桃仁、土鳖虫等活血通络药[14]，在一定程度上说明妇科肿瘤术后患者多存在血瘀的病机。且妇科肿瘤患者术后易有血栓风险，多处于血液高凝状态[15]。刘凤[16]研究保健数据库中妇科肿瘤门诊处方，发现其用方多为具有扶正固本、活血化瘀等功效的方剂。患者阳虚为本，日久入络形成血瘀，故阳虚血瘀为多数妇科肿瘤术后患者共有的基本病机。

2 阳虚血瘀皆可致痹

痹证主要临床表现为肌肉、筋骨、关节发生酸痛、麻木、重着、屈伸不利，甚至关节肿大灼热等。临床上风湿性关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、骨质增生等骨关节病均可归属痹证范畴。对于痹证病机的认识，可追溯至《素问·痹论篇》“风寒湿三气杂至，合而为痹也”所论述的感受外邪所致，随着对痹证研究的深入，发展为肝郁、血瘀、痰湿、气血精液不足等内伤均可致痹[17]。其中，阳虚与血瘀是引起痹证的重要原因。《济生方·诸痹门》“皆因体虚，腠理空疏，受风寒湿而成痹也”及《类证治裁·痹证》“诸痹……良由营卫先虚，腠理不密，风寒湿乘虚内袭，正气为邪气所阻，不能宣行，因而留滞，气血凝涩，久而成痹”，均提示痹证的形成是因正气不足，尤责阳气亏虚，阳虚则易受风寒湿等阴邪致病为患而出现关节症状。《景岳全书·风痹》提出“盖痹者，闭也，以气血为邪所闭，不得通行而病也”；《医林改错·痹证有瘀血说》提出“痹久必有瘀血”理论及“总逐风寒，去湿热，已凝之血，更不能活……明此义，治痹证何难”的痹证治法；张锡纯立“活络效灵丹”，用于治疗一切腿痛臂疼，均体现血瘀是痹证终末阶段的核心病理产物，并影响治疗转归。基于此，我们提出阳气不足是致病本源，瘀血痹阻关节是痹证形成关键。

3 阳虚血瘀是妇科肿瘤术后骨关节症状的核心病机

《医理真传》指出“阳气不足，稍有阻滞，百病丛生”，机体内气血津液等精微物质的运行皆有赖于阳气的温煦推动。尤其以阳虚为主的妇科肿瘤患者，手术后更易出现关节隐痛、僵硬明显，四肢冷，畏寒，大便溏等症状。妇科肿瘤患者手术后加之肿瘤疾病本身耗伤气血，故见气血亏虚；手术后雌激素缺乏致天癸竭乏，肾精不足，气血损伤，肾气精血亏虚，冲任虚衰，肾主骨，不能化生骨髓充养骨骼，则人体筋骨懈堕；肝主筋、藏血，膝为筋府，肾精亏虚，不能化生和充养肝血，经筋失于润养，则为筋骨疲惫，痿软无力；肾中阴阳失去平衡，阳虚则阳气不得布达体表，故见关节隐痛、晨僵。

《素问·痹论篇》指出“病久入深，营卫之行涩，经络时疏故不通”；《证治准绳·杂病》有“随其虚邪与血气相搏，聚于关节，筋脉弛纵而不收”。痹证为体内气血不足无法抗邪外出而留滞于关节，血液运行不畅形成血瘀，进而出现关节疼痛、肿胀。血瘀为主的患者多为术后日久，可表现为关节刺痛明显、舌色紫黯等。妇科肿瘤术后患者阳虚，水液无以气化而成湿，加之阳虚生内寒，随着病程延长，寒湿与难以运行之血相结，血瘀夹寒湿滞于关节，故见关节拘挛疼痛。故阳虚血瘀为妇科肿瘤术后患者出现骨关节症状的核心病机。

4 分阶段通阳除痹

基于上述论述，妇科肿瘤患者骨关节症状是因术后患者整体以阳虚为本，局部关节血行瘀滞而成，且其关节疼痛程度与血瘀轻重密切相关，因此，当谨察病机，根据阳虚与病理产物“血瘀”程度，“扶阳消阴”[18]，即益气温经以通阳，活血通络以除痹。

朱良春教授提出，“阳复一分，则邪去一分”，常用桂枝-附子药对温经扶阳，治疗风寒湿邪凝滞筋脉及肌表的痹证[19]。刘双文[20]用温阳益气方（黄芪、桂枝、干姜、白术、党参、补骨脂、菟丝子、土贝母、浙贝母、法半夏、陈皮、茯苓、甘草）治疗乳腺癌内分泌治疗后骨痛有效率达21.43%，明显高于安慰剂组（14.81%）。秦伯未先生[21]提出，治疗痹症“伤在经络，气血流行不利……必须佐用和血活络及照顾其他方面”；陈景河善用土鳖虫、水蛭、地龙等虫类药活血通络治疗痹证[22]。

妇科肿瘤患者骨关节症状的临床用药以通阳除痹为主，团队提出以黄芪桂枝五物汤为基本方辨证加减，并强调以血瘀程度不同，酌加活血通络之品。

4.1 早期及早中期宜温阳宣经

妇科肿瘤术后出现骨关节症状的患者早期多见晨僵、四肢及关节麻木、肌肉僵硬、乏力等症状，早中期多见关节冷痛、畏寒、自汗等症状，早期及早中期关节症状可在少量活动后缓解，可将其中医病机归于阳虚为主。“阳气者，柔则养筋”，痹为阴邪，得阳则通，故阳虚为主者除痹需以温经通阳，如《医门法律》云：“治痹不远温热，唯求辛通，温散之品既能祛寒除湿，又能宣通经络，常用麻、桂、辛、乌、附温散发表，使邪从表解。”妇科肿瘤术后出现骨关节症状的早期及早中期患者治疗上可以选择黄芪桂枝五物汤原方，由黄芪、桂枝、芍药、生姜和大枣组成，益气温经，和血通痹。

方中黄芪为君，固表补中，尤补在表之卫气；桂枝散风寒而温经通阳，芍药养阴血而和营柔筋，二者共为臣药而通痹；生姜为佐，疏散风邪，宣发其气；大枣为使，养血益气。诸药合用，于气中养血补血，气行则血不滞，风寒湿邪不得滞于关节而痹证得除。黄芪桂枝五物汤作为基础方治疗早期及早中期患者，晨僵、四肢及关节麻木、肌肉僵硬、关节冷痛等症状可得到明显缓解。

药理研究显示，黄芪桂枝五物汤中药物的主要成分黄芪多糖可以通过提高含WW域E3泛素蛋白连接酶2介导的Notch受体1泛素化水平，抑制Notch信号通路，对起到一定程度上治疗小鼠骨关节症状作用[3]；芍药苷可以通过抑制细胞内磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信号通路增加软骨细胞的自噬能力，减少炎症因子的生成治疗雌激素缺乏引起的骨关节软骨的炎症反应[23-24]。

4.2 中晚期及晚期宜通阳逐瘀

妇科肿瘤术后出现骨关节症状的患者中晚期多见关节冷痛、痛处拒按，晨僵活动后缓解不明显；晚期多见关节刺痛、持续时间长、剧烈活动时疼痛加重，舌质紫黯，舌下脉络瘀阻等。中晚期及晚期关节症状多影响患者正常工作生活，活动后症状依然存在，中医病机归于血瘀为主。“掌受血而能握，指受血而能摄”，血瘀痹阻而血不能荣养关节发为疼痛，痛久必有血瘀，除痹则需活血通络。妇科肿瘤术后出现骨关节症状的中晚期及晚期患者治疗应在黄芪桂枝五物汤基础上，以赤芍代白芍，加川芎、地龙等活血之品，并酌加三棱、莪术等破血通经药。

加减方中以赤芍代白芍，活血之力增强，兼以缓中，通顺血脉，川芎活血止痛，地龙通络，三药共奏活血通痹之功助桂枝通利关节。诸药合用，于温阳补气中活血，活血不伤中，则内生寒湿邪及瘀血不得滞于关节而痹证得除。较之原方，加减方的活血之力更强，更适合术后日久患者，以祛聚于关节之瘀血。以黄芪桂枝五物汤加减方治疗中晚期及晚期患者，关节冷痛拒按、关节刺痛、舌紫黯等表现可得到明显缓解。

有研究发现，黄芪桂枝五物汤加活血通络药物治疗类风湿关节炎、骨质疏松等痹证，除有效率明显高于对照组外，还可以明显缓解关节疼痛、肿胀、功能障碍及晨僵时间[25-26]。川芎嗪可以抑制细胞内PI3K/AKT信号通路，且川芎-赤芍药对可以抑制Notch1信号通路及提高Toll样受体4水平，进而改善关节症状[27-28]。

5 典型病例

患者，女，43岁。2022年4月13日初诊。主诉：卵巢癌术后7月余，伴关节僵硬疼痛1月余。现病史：患者2021年9月于协和医院行卵巢摘除术，术后病理为高级别浆液性腺癌，Ⅲc期。术后TC方案化疗6周期，末次化疗时间2022年2月。患者卵巢摘除术后逐渐出现手关节及膝关节晨僵、疼痛，常规口服含维生素D3钙制剂无效，就诊时未使用其他西药治疗，为求中医治疗来诊。刻下：手关节刺痛，完成如拧毛巾等剧烈运动时疼痛加重，晨僵，手部慢性类风湿病评估和量化改良评分量表（M-SARACH）评分17分，膝关节剧烈运动时疼痛，西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数量表（WOMAC）评分10分，潮热，盗汗，急躁易怒，舌淡、边有齿痕，舌下脉络青紫，苔薄白，脉沉细。西医诊断：卵巢恶性肿瘤术后。中医诊断：痹证，积聚病；阳虚血瘀证。治以益气温经、活血通络。药用黄芪30 g，桂枝20 g，赤芍15 g，川芎12 g，地龙12 g，羌活6 g，牛膝15 g，盐杜仲15 g，牡丹皮12 g，知母20 g，焦栀子12 g，煅龙骨30 g，煅牡蛎30 g，陈皮12 g，姜半夏9 g，炒麦芽15 g，焦白术15 g，茯苓30 g，猪苓15 g，菝葜15 g。30剂，水煎服，日1剂，早晚分服。2022年5月11日二诊，患者诉手关节及膝关节疼痛稍好转，晨僵时间略缩短，潮热、盗汗好转。上方加秦艽12 g、威灵仙12 g。30剂，水煎服，日1剂，早晚分服。2022年6月13日三诊，患者诉关节症状明显好转，M-SARACH评分5分，WOMAC评分5分，夜眠差，在二诊方基础上稍作加减，兼顾患者睡眠症状，药用黄芪30 g，桂枝20 g，地龙12 g，羌活6 g，牛膝15 g，盐杜仲15 g，牡丹皮12 g，知母20 g，煅龙骨30 g，煅牡蛎30 g，陈皮12 g，姜半夏9 g，焦白术15 g，茯苓30 g，猪苓15 g，菝葜15 g，首乌藤30 g，炒酸枣仁30 g。30剂，水煎服，日1剂，早晚分服。此后患者多次复诊，均在上方基础上随症加减用药，关节僵硬及疼痛症状未反复。

按：患者为妇科肿瘤手术及化疗后，雌激素水平下降，肾精及气血不足，精亏故见潮热盗汗，肾中阴阳失衡，阳虚则阳气运行无力，血滞于关节形成瘀血，故见关节刺痛、晨僵，日常生活行为受累，影响患者生活质量。综合舌脉，患者病情虚实夹杂，以阳虚为本，日久见血瘀聚于关节，故治疗应温阳活血。因患者术后7月余，日久血瘀较阳虚症状明显，血瘀较重，故治疗方选黄芪桂枝五物汤加减方。加羌活、牡丹皮佐川芎、地龙以活血，加杜仲、牛膝等药佐黄芪以补肝肾之阴阳，又肾主骨、肝主筋，故可强筋壮骨以止痛增强关节活动度；加知母、焦栀子以清虚热；加茯苓、猪苓助知母、焦栀子除虚热，兼以生津导气、平火止泄，去心中烦闷；加龙骨牡蛎软坚散结，敛正气而不敛邪气，助菝葜清热解毒抑制肿瘤，预防卵巢癌复发转移，加陈皮、姜半夏、炒麦芽等药理气健脾、固护脾胃，先安未受邪之地。诸药合用，共奏活血通络、益气温经之功，正如唐容川所言“治病之要，全在调达气血”，经络得通，痛僵乃去。

6 结语

妇科肿瘤术后骨关节症状与阳虚血瘀病机密切相关。术后雌激素缺乏，肾精不足，日久及阳，阳虚生内寒，气化水液无力而成湿，寒湿与难以运行之血相结，血瘀夹寒湿滞于关节，故见关节拘挛疼痛。从“阳虚血瘀”认识妇科肿瘤术后骨关节症状，以代表方剂黄芪桂枝五物汤加减可有效指导临床，具有一定的理论及应用价值。根据病情发展的不同阶段，阳虚为主者用黄芪桂枝五物汤原方，血瘀为主者用黄芪桂枝五物汤加活血通络之品治疗，随症加减，可改善骨关节症状，提高患者生活质量。