新生儿高胆红素血症并发脑损伤的风险预测Nomogram模型研究

陈冰莹 张瑞 张鸿日

1商丘市第一人民医院新生儿重症监护室，商丘 476000；2河南科技大学第一附属医院神经血管外科，洛阳 471000

新生儿高胆红素血症（neonatal hyperbilirubinemia，NHB）又称新生儿黄疸，是新生儿最常见的疾病［1］。据报道，60%～80%的新生儿会在出生后1周内出现NHB，约占我国新生儿住院病例的49.1%［2］。持续的NHB可对患儿中枢神经细胞产生不可逆性侵害，造成脑组织损伤，病情严重者会威胁患儿生命健康［3］。因此，明确NHB并发脑损伤的危险因素，尽早识别可能发生脑损伤的高危患儿，及时采取预防或治疗措施，对改善NHB患儿的预后具有重要的临床意义。Nomogram模型是一种临床新兴的可视化统计模型，能够以回归分析为基础将筛选出的预测因子进行整合，并得出相关事件的发生概率［4］，方便临床高效筛选出高危患者，并及时采取个体化干预措施，被广泛应用于临床疾病发病风险预测与诊断、疾病预后情况评估［5］。既往国内外均已有NHB患儿并发脑损伤影响因素的相关报道［6-8］，而构建风险预测的量化模型可以对NHB患儿并发脑损伤进行个性化预测。因此，本研究通过logistic回归分析筛选出NHB患儿并发脑损伤的影响因素，并以此构建风险预测Nomogram模型，为临床NHB并发脑损伤的预防和治疗提供参考。

资料与方法

1.一般资料

选取2021年2月至2023年2月商丘市第一人民医院收治的133例NHB患儿作为研究对象进行前瞻性研究。其中男77例，女56例，胎龄36～44（39.07±1.24）周，入院日龄2～27（4.55±0.73）d，出生体质量2.4～4.3（3.53±0.51）kg，经阴道分娩82例、剖腹产51例，早产21例，NHB持续时间2～11（4.62±0.78）d，血清总胆红素（total bilirubin，TB）235～540（343.29±56.13）µmol/L，血清游离胆红素（unconnect bilirubin，UCB）176～381（289.56±32.62）µmol/L，血清白蛋白（albumin，ALB）30.5～39.7（36.85±3.14）g/L，胆红素/白蛋白（bilirubin/albumin，B/A）0.58～1.14（0.66±0.10）；新生儿神经行为测定（Neonatal Behavioral Neurological Assessment，NBNA）评分33～40（38.75±1.09）分；胆红素所致神经功能障碍（bilirubin induced neurological dysfunction，BIND）评分0～8（2.55±0.41）分；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G-6-PD）缺乏症9例；血型不合溶血症17例。

⑴纳入标准：①患儿均符合《实用新生儿学（第4版）》［9］中NHB相关诊断标准，血清TB≥221 µmol/L；②日龄0～27 d；③入院前无治疗史；④患儿家属均知情同意并签署知情同意书。⑵排除标准：①有新生儿窒息患儿；②孕期存在宫内感染；③因缺血缺氧性脑病、颅内出血、颅内感染、癫痫及其他原因导致的神经系统损伤患儿；④存在先天畸形及遗传代谢病；⑤存在先天性听力障碍或有听力障碍家族史。

本研究通过商丘市第一人民医院医学伦理委员会批准（批准文号20201104）。

2.方法

2.1.分组及临床资料收集 收集患儿的临床资料进行单因素和多因素logistic回归分析。⑴一般资料：性别、胎龄、日龄、出生体质量；⑵临床资料：产式、是否早产、NHB持续时间；⑶实验室指标：血清TB、UCB、ALB、B/A水平；⑷新生儿神经行为评估：NBNA评分、BIND评分；⑸合并症：G-6-PD缺乏症、血型不合溶血症。

2.2.NHB并发脑损伤诊断标准 入院28 d后将患儿是否并发脑损伤分为脑损伤组（25例）和非脑损伤组（108例）。脑损伤组符合《诸福棠实用儿科学（第8版）》［10］中NHB并发脑损伤的相关诊断标准：⑴伴有NHB出现的神经系统症状，包括嗜睡、反应差、哭声高尖、角弓反张、肌张力异常、抽搐、昏迷等；⑵颅脑核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查存在典型双侧苍白球或下丘脑对称性T1W1高信号改变；⑶脑干听觉诱发电位检查存在不同程度异常；⑷排除颅内感染、缺血缺氧性脑病等先天性神经系统疾病。

3.统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行数据分析。计量资料经Shapiro-Wilk检验均符合正态分布，以均数±标准差（）表示，采用独立样本t检验；计数资料以［例（%）］表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。采用单因素和多因素logistic回归分析筛选NHB患儿并发脑损伤的影响因素，利用R（R4.1.0）软件包和rms程序包进一步构建Nomogram模型，以一致性指数（concordance index，C-index）量化模型预测性能，绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）、校准曲线对模型预测效能进行验证，采用决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）评估模型的临床净收益。

结果

1.NHB患儿并发脑损伤的单因素分析（表1）

133例NHB患儿中有25例并发脑损伤，发病率为18.80%（25/133），根据患儿是否并发脑损伤分为脑损伤组（25例）和非脑损伤组（108例）；脑损伤组和非脑损伤组患儿性别、胎龄、入院日龄、出生体质量、产式、血型不合溶血症占比差异均无统计学意义（均P＞0.05）；脑损伤组早产、G-6-PD缺乏症占比、NHB持续时间、血清TB、UCB、B/A水平、BIND评分均高于非脑损伤组，血清ALB水平、NBNA评分均低于非脑损伤组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.NHB患儿并发脑损伤的多因素logistic回归分析

共线性检验结果显示，血清TB、ALB水平与血清B/A，NBNA评分与BIND评分有显著的多重共线性（VIF ＞10），故剔除血清TB、ALB水平和NBNA评分因素。将单因素分析结果中其余差异有统计学意义的因素记为自变量并赋值（早产：是=1，否=0；NHB持续时间：自测值；血清UCB水平：自测值；血清B/A水平：自测值；BIND评分：自测值；是否合并G-6-PD缺乏症：是=1，否=0），将是否并发脑损伤记为因变量并赋值（是=1，否=0）。经logistic多因素回归分析可知，早产、NHB持续时间、血清UCB水平、血清B/A水平、BIND评分、合并G-6-PD缺乏症均是NHB患儿并发脑损伤的独立危险因素（OR=2.798、3.525、4.563、5.496、3.800、3.963，均P＜0.05），见表2。

表2 133例NHB患儿并发脑损伤危险因素的多因素logistic回归分析

3.NHB患儿并发脑损伤的风险预测Nomogram模型建立（图1）

图1 133例NHB患儿并发脑损伤的风险预测Nomogram模型

基于多因素分析筛选出的独立危险因素（早产、NHB持续时间、血清UCB水平、血清B/A水平、BIND评分、合并G-6-PD缺乏症）建立NHB患儿并发脑损伤的风险预测Nomogram模型。根据每个变量在对应评分标尺上的位置进行赋分，将各变量得分相加得到总分，总分所对应并发脑损伤发生风险轴上的点，即为NHB患儿并发脑损伤的预测概率。

4.NHB患儿并发脑损伤的风险预测Nomogram模型验证

NHB患儿并发脑损伤的风险预测Nomogram模型拟合优度检验结果显示，C-index为0.875（95%CI：0.821～0.916），提示Nomogram模型区分度良好；校准曲线与理想曲线拟合反映良好，说明预测值与实测值基本一致，提示Nomogram模型预测准确性良好，见图2；ROC曲线下面积（AUC）为0.835（95%CI：0.761～0.894），灵敏度为88.00%，特异度为73.15%，提示模型区分度良好，见图3；DCA评估模型的临床应用价值，结果显示当阈值概率在3%～100%范围内时，模型具有高净获益值，见图4。以上均表明本模型预测能力良好。

图3 133例新生儿高胆红素血症（NHB）患儿并发脑损伤的Nomogram模型受试者工作特征曲线（ROC）验证

图4 133例新生儿高胆红素血症（NHB）患儿并发脑损伤的Nomogram模型决策曲线分析（DCA）验证

讨论

NHB并发脑损伤主要是由于新生儿的血脑屏障发育不完善，血液中胆红素水平上升可透过患儿血脑屏障影响脑细胞的氧化作用和能量代谢，导致短期或长期的脑神经发育障碍，最终造成脑组织损伤，对患儿的生命健康及其家庭的生活造成很大影响［11］。Chang等［12］报道显示，114例NHB患儿有23例并发脑损伤，发生率为20.18%；王晶［13］研究表明，188例NHB患儿有67例并发脑损伤，发生率为35.64%。本研究中，133例NHB患儿中有25例并发脑损伤，发病率为18.80%，与上述文献存在差异，可能与患儿体质差异及遗传因素等有关。因此，早期识别NHB并发脑损伤的危险因素并构建风险预测模型对预防脑损伤的发生，改善患儿结局有积极意义。

本研究结果显示，早产、NHB持续时间、血清UCB水平、血清B/A水平、BIND评分、合并G-6-PD缺乏症均是NHB患儿并发脑损伤的独立危险因素。Kang等［14］研究结果显示，血清B/A和BIND评分均可作为预测急性胆红素脑病不良结局的早期预测因素，本研究同样发现血清B/A水平、BIND评分均是NHB患儿并发脑卒中的独立危险因素，并在上述基础上对NHB患儿并发脑损伤的独立危险因素进行了更加全面的分析。胆红素是血红蛋白的终末产物，具有较强的抗氧化作用，能够在一定程度上弥补新生儿机体抗氧化自由基的能力，对新生儿起到保护作用［15］。但NHB患儿由于胆红素生成过多，使患儿机体存在脂质过氧化的情况［16］，且血清中过多的UCB可透过患儿血脑屏障使神经元细胞钙离子内流增多导致神经元凋亡，对中枢神经系统发生不可逆损伤，并发脑损伤的可能性大大提高［17］。与足月儿相比，早产儿各系统发育更加不成熟，血脑脊液屏障功能较弱，使胆红素更容易进入脑组织，提高并发脑损伤的概率［18］。随着NHB持续时间的增长，透过患儿血脑屏障进入脑组织的UCB水平升高，使患儿并发脑损伤的可能性升高［19］。既往研究显示，导致神经损伤的关键是UCB，ALB可通过与UCB结合减少胆红素通过血脑屏障，进而改善UCB所致的脑损伤［20］。B/A值是临床常用估测UCB的指标，B/A值越大，UCB越多，发生脑损伤的风险增加［21］。BIND代表胆红素神经毒性引起的新生儿一系列神经系统表现和后遗症，其中包括对精神状态、肌张力、哭声等的影响程度，得分越高，提示神经系统功能受损越重，因此，并发脑损伤的可能性随之升高［22］。G-6-PD缺乏症的实质是由于G-6-PD基因突变使红细胞发生过氧化损伤，从而引起溶血反应，导致短时间内TB急剧上升，增大发生脑损伤的风险［23］。

Nomogram是一种用于预测分析事件结局的统计学模型，以指导临床决策［24］。本研究通过多因素logistic回归分析筛选出NHB并发脑损伤的独立危险因素构建Nomogram模型，根据患儿独立危险因素的特征，计算各独立危险因素得分，将各独立危险因素得分相加得到总得分，找到总分在风险图上对应的风险值，即为NHB患儿并发脑损伤的预测概率。此外，本研究为保证预测结果的准确性，避免模型过度拟合，采用C-index、ROC、校准曲线和DCA多种验证方式进行模型验证，使研究结果更具有可信度［25］。ROC、校准曲线验证结果显示该模型区分度和预测准确性良好，DCA评估模型的临床应用价值，结果显示当阈值概率在3%～100%范围内时，模型具有高净获益值，以上均表明本模型的预测能力良好，具有较高的临床应用价值。Rauf等［26］报道指出，NHB患儿并发急性胆红素脑病的患病率为16%，早产是NHB患儿并发急性胆红素脑病的重要危险因素，本研究结果与该报道相一致。本研究通过探讨影响NHB患儿并发脑损伤的危险因素，并以此为依据构建了Nomogram风险预测模型，可以指导临床高危人群的筛查和制定个性化治疗措施。

综上所述，早产、NHB持续时间、血清UCB水平、血清B/A水平、BIND评分、合并G-6-PD缺乏症是NHB患儿并发脑损伤的独立危险因素，在此基础上构建的Nomogram模型可直观、准确地预测NHB患儿并发脑损伤的风险，具有良好的预测效能和临床应用价值。

作者贡献声明陈冰莹：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章，统计分析；张瑞：采集数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析；张鸿日：采集数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析，支持性贡献