子宫内膜癌患者血浆凝血参数的变化及临床意义

徐科君，周佳清，王艳蓉，丁慧青

子宫内膜癌是发生在子宫内膜上皮的恶性肿瘤，也被称为子宫体癌，是女性生殖系统中常见的恶性肿瘤之一。据国际癌症研究机构2020 年的数据，全球每年新发子宫内膜癌病例达417 367 例，位居女性常见癌症的第六位，女性生殖系统肿瘤第二位[1]。根据我国国家癌症中心2019 年及2022 年公布的中国恶性肿瘤流行情况分析，子宫内膜癌发病人数从2015 年的6.34 万例上升至2016 年的7.11 万例，死亡人数、发病率均有上升[2-3]。多项研究证明，癌症与凝血功能具有密切相关性[4-5]。8%～19%的癌症患者会出现与癌症相关的血栓形成，称为癌症相关血栓（CAT）。相较于一般人群，癌症患者发生静脉血栓栓塞的风险增加4 ～7 倍；作为癌症相关并发症之一，CAT已成为影响癌症患者存活的第二大原因，仅次于癌症本身[6-7]。本研究旨在分析子宫内膜癌患者凝血指标、血浆D-二聚体（D-D）及血小板的变化，以作为术前评估子宫内膜癌疾病进展的参考依据。此外，早期识别存在血栓栓塞风险的肿瘤患者，并采取干预措施，有望改善子宫内膜癌患者的预后，降低血栓栓塞的风险，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年1 月至2022 年12 月就诊于宁波大学附属第一医院妇产科的子宫内膜癌患者96 例（子宫内膜癌组），均经术后病理结果证实。排除标准：（1）有其他恶性肿瘤及血液系统疾病病史，如乳腺癌、肺癌、再生障碍性贫血等；（2）术前服用止血或抗凝药物；（3）术前接受过放疗或新辅助化疗；（4）近2 周内有感染性疾病、血栓及出血性疾病。选择同期因异常出血住院，并由病理诊断排除子宫内膜恶性疾病、宫颈癌的患者共96 例（对照组）。本研究经宁波大学附属第一医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 方法 在手术前，受检者清晨采集静脉血2 ml，将其置于枸椽酸钠抗凝液试管中，3 000 r/min，常温离心10 min。应用ACLTOP750 全自动血凝仪检测凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、凝血酶时间（TT）、D-D 以及血小板（PLT）。以往子宫内膜癌分期不考虑组织类型，2023年最新的FIGO 子宫内膜癌分期建议将高级别浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤、去分化/未分化癌及G3子宫内膜样癌定义为高危组织类型[8]，根据此分型标准进行分组比较。

1.3 统计方法 采用SPSS 26.0 统计软件进行分析，计数资料采用检验或Fisher 检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用t 检验或方差分析；如不服从正态分布，采用中位数（P25，P75）表示，组间比较采用Kruskal-wallis 秩和检验。P ＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 子宫内膜癌组与对照组一般资料、凝血功能、PLT及D-D比较 子宫内膜癌组合并高血压及血脂异常发生率、BMI均高于对照组（均P＜0.05），子宫内膜癌组PT、FIB 及D-D 水平均高于对照组（均P＜0.05），见表1。

表1 子宫内膜癌组与对照组一般资料、凝血功能、PLT及D-D比较

2.2 不同病理分型中凝血功能、PLT 及D-D 比较本研究中96 例子宫内膜癌患者中，子宫内膜样腺癌共83 例，其中不明组织分期6 例，G3 11 例，浆液性癌5 例，透明细胞癌6 例，癌肉瘤2 例。将90 例明确病理组织类型的患者分为非高危组织类型（66 例）及高危组织类型（24 例）。高危组织组发病年龄、合并高血压、APTT 及D-D 水平均高于非高危组织组（均P ＜0.05），见表2。

表2 不同病理分型中一般资料、凝血功能、PLT 及D-D 比较

2.3 不同肌层浸润深度患者凝血功能、PLT 及D-D比较 根据子宫内病灶侵犯肌层的深度不同，将96 例子宫内膜癌患者分为病灶局限内膜层32 例，侵犯浅肌层（＜1/2）44 例，侵犯深肌层（≥1/2）20 例，3 组FIB 与D-D 差异均有统计学意义（均P ＜0.05），见表3。

表3 不同肌层浸润深度患者一般资料、凝血功能、PLT 及D-D 比较

2.4 不同宫内外进展患者凝血功能、PLT 及D-D 比较 根据子宫内膜癌病灶是否侵犯至子宫体外，包括淋巴结转移、脉管癌栓及远处转移等情况，侵犯宫颈则算局限子宫内，将96 例患者分为宫外转移组9例，及局限子宫内组87 例，宫外转移组FIB 与D-D均高于局限子宫内组（均P ＜0.05），见表4。

表4 不同宫内外进展患者一般资料、凝血功能、PLT 及D-D 比较

3 讨论

肿瘤实质细胞和间质细胞表达并释放凝血因子、炎性细胞因子、促血管生成因子和促凝血微粒，导致肿瘤患者机体出现高凝状态[9]。与非癌症人群相比，癌症患者的血栓形成过程存在差异。癌细胞产生一种蛋白质，即组织因子，它在外部凝血途径中扮演激活剂的角色，促使X因子的激活，并参与纤维蛋白合成和血小板活化过程[7]，在肿瘤进展和静脉血栓形成中发挥作用。除组织因子外，一些癌细胞还会产生其他物质，如能直接刺激Xa因子的特殊癌症促凝因子、介导内皮功能障碍的炎症细胞因子以及其他肿瘤产生的物质（如癌黏蛋白），它们也会干扰凝血级联反应。纤溶系统也受到由癌细胞合成的纤溶酶原激活物抑制剂-1 的抑制，导致抗凝与凝血平衡的失调，从而引发CAT 的产生及其临床反应[10]。不同类型的癌症发生静脉血栓栓塞的风险存在差异。血液系统恶性肿瘤、肺癌、胰腺癌、胃癌、肠癌和脑癌与血栓形成的高风险相关[11-12]，而前列腺癌和乳腺癌与血栓形成的风险较低[13]，但由于它们是全球最常见的两种癌症类型，因此患有这两种癌症的人群中仍然存在大量发生静脉血栓栓塞的情况。本研究中，不同肿瘤细胞类型的APTT 及D-D 水平差异有统计学意义（均＜0.05），这提示血栓栓塞的形成可能与不同的肿瘤类型有关。

FIB 作为纤维蛋白的前体，其水平变化能够反映血浆黏滞度[14]，增加的FIB 值反映了血液处于高凝状态[15]。凝血酶能够将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，这是纤维溶解过程的一部分。如体内纤维溶解功能亢进，导致纤维蛋白原降解过多，就会导致TT延长[16]。D-D 是纤维蛋白原经凝血酶水解和XIlla活化形成的交联纤维蛋白，再经过纤溶酶水解所产生的特异性降解产物，其增高反映体内血液处于高凝状态，并且纤溶活性增强[17]。本研究中子宫内膜癌患者的PT、FIB 及D-D 均明显高于对照组（均＜0.05）。此外，随着疾病的进展，如子宫肌层的浸润深度及宫外转移情况发展，FIB 及D-D 水平也发生了差异性的变化。

另一方面，高凝状态在肿瘤的发生、发展中扮演着重要角色。它有助于癌细胞持续增殖，避免免疫介导的细胞破坏，防止细胞凋亡，促进血管生成，促进肿瘤侵袭和转移，从促进肿瘤的发生和进展[9-10]。在乳腺癌、肾细胞癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、结直肠癌、妇科恶性肿瘤等癌症患者中，血浆D-D 的增加与不良预后有关[6，9，18-19]。肿瘤遗传特征似乎也在静脉血栓栓塞的形成中起作用。结肠癌和肺癌中K-ras 基因突变与静脉血栓栓塞风险增加相关[20]。HNF1B是卵巢透明细胞癌中上调最多的转录产物之一，此外还在其他透明细胞癌中表达，如子宫内膜透明细胞癌、肾透明细胞癌及生殖细胞肿瘤等，通过免疫组织化学检测，研究证实HNF1B 与凝血酶原表达有相关性[21]。

妇科肿瘤也属于易发生静脉血栓栓塞的癌症类型。根据Abu 等[22]的研究发现卵巢透明细胞癌和子宫内膜癌患者的凝血酶峰值均高于良性病变患者，其中，有8 例患者发生了静脉血栓栓塞，在术前凝血酶生成已经增强，尽管采用低分子肝素预防措施，但术后仍持续发生血栓栓塞。另外，Lu 等[23]研究发现子宫内膜癌患者的APTT 和PT 水平显著低于健康对照组，而FIB 水平显著高于健康对照组。这些研究结果与本研究结果基本一致。然而，本研究仍存在一定局限性。首先，样本量有限，且仅为单中心研究。因此，下一步应进行更深入的大样本多中心的研究，进一步评估FIB 和D-D 联合检测在临床中的价值。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明徐科君：实验操作、论文撰写；周佳清、王艳蓉：数据整理、统计学分析；丁慧青：研究指导、论文修改、经费支持