高血压流行病学和临床特征的性别差异研究进展

陈梅香

高血压是全球死亡率和影响人类健康的一个主要危险因素，并与动脉粥样硬化、急性心肌梗死和心肌病等心血管疾病广泛相关[1-2]。高血压是一个复杂的疾病，涉及多个器官系统，是心脏病的主要可改变的危险因素。高血压通常被称为“沉默杀手”，许多高血压患者直到病情恶化后才知道自己患有这种疾病。控制不佳的高血压常会导致许多并发症，包括但不限于心脏病发作、中风、动脉瘤、心力衰竭、肾功能衰竭和痴呆。目前全世界范围内的血压控制率并不理想，高血压仍然是全球心血管疾病中的一个研究热点。同时，高血压间接加重心力衰竭和肾功能障碍，在世界范围内存在性别差异[2]。根据国家健康和营养调查显示，青年人对高血压的认识和治疗有较大改善，青年人的血压控制率较低，尤其是年轻男性[3]。女性和男性高血压治疗的具体指南尚未制定出来。导致高血压的主要机制在男性和女性中起着不同的作用，包括肾素血管紧张素系统（renin angiotensin system，RAS）、交感神经活动（sympathetic nervous activity，SNA）、性激素、内皮素-1（endothelin-1，ET-1）和免疫系统[4-6]。本篇综述将重点讨论高血压的临床特征和决定因素的性别差异以及高血压的潜在机制。

1 高血压流行病学、临床特征的性别差异

既往研究表明，高血压患病率和药物治疗随着年龄的增长而增加，而血压水平低于140/90 mmHg的老年妇女血压控制率明显较低[2]。在60岁以下、60～79岁和80岁及以上年龄组，男性控制率分别为38%、36%和38%，女性控制率分别为38%、28%和23%[5]。根据美国预防、检测联合委员会第七次报告高血压的评估与治疗，在美国20岁以上的男性中34.5%的人患有高血压，女性中33.4%的人患有高血压。数据来自NHANES显示，男性高血压前期患病率高于女性（45%vs. 27%）[3，6]。最近发表的一份针对250 741例的报告来自13个国家（120 605例男性和130 136例女性），研究表明高血压前期的合并患病率为男性40%，36.1%的男性高血压患者和62.1%的女性高血压患者正在服用处方药来降低血压[7-8]。青春期女性在月经所有周期夜间收缩压均明显低于男性[8]。男性的日收缩压明显高于滤泡期女性[8]。一般而言，年轻女性的收缩压平均值和夜间高血压频率较同龄男性低，这种现象并未在老年人中存在。女性高血压患者无夜间尿频与左心室质量指数高于男性相关[8]。

2 高血压治疗与预后的性别差异

欧洲心脏病学会/欧洲心脏病学会高血压推荐噻嗪类利尿剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂作为一线抗高血压治疗，女性高血压患者更倾向于服用利尿剂，而男性高血压患者则倾向于服用β-阻滞剂、ACEI和钙通道阻滞剂[9]。副作用的性别差异可能是这些抗高血压药物选择的一个可能解释。与男性相比，使用ACEI治疗的女性更容易咳嗽，更容易发生与二氢吡啶钙通道阻滞剂相关的血管舒张[8]。在一项前瞻性研究中，通过调查氨氯地平单药治疗的效果，女性舒张期血压水平的降低和高血压控制率均高于男性。此外，血管紧张素受体阻滞剂加氢氯噻嗪组合导致女性血压水平远低于男性[9]。女性接受治疗的人数是多于男性的，但是从目前高血压的控制率以及血压达标率来看，女性目前仍然低于男性，对高血压的药物反应上也存在性别差异，在氯沙坦干预降低终点高血压（losartan intervention for endpoint reduction in hypertension，LIFE）研究表明，女性因用药后心绞痛需住院治疗氯沙坦组比阿替洛尔组多，而在男性中则不存在明显差异[9]。与以阿替洛尔为基础的治疗相比，以氯沙坦为基础的治疗减少了女性总体心血管事件和中风的发生率，降低了总死亡率，并减少了高血压妇女的新发糖尿病。此外研究中的女性有更多的不良事件，但严重的降压药相关不良事件比男性少，这表明降压药有性别特异性的不良反应[10]。

3 高血压在决定因素上的区别

3.1 肾素血管紧张素系统在高血压性别差异中的作用

RAS是已知的导致高血压发展和控制的性别差异的最重要机制之一[11-13]。血管紧张素原在肝脏中合成，肾素将血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ。血管紧张素转换酶进一步将血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ可以与体内的2个受体中的1个结合：AT1受体或AT2受体。当与血管紧张素Ⅱ型1受体（angiotensin Ⅱ type 1 receptors，AT1R）结合时，血管紧张素Ⅱ会收缩血管，增加钠的重吸收，导致血压升高。相反，与AT2受体结合的血管紧张素Ⅱ会触发血管舒张和利钠。血管紧张素（1-7）是RAS的一种血管舒张肽，它与Mas受体结合，增加NO的产生，触发血管舒张，并诱导利钠。雄性自发性高血压大鼠（SHR）在血管和肾脏中的AT1R mRNA和蛋白表达更高，而雌性大鼠的血管紧张素Ⅱ型2受体（angiotensin Ⅱtype 2 receptors，AT2R）表达更高。雌性SHR的肾Ang（1-7）水平也高于男性，尽管肾Ang Ⅱ水平在性别之间差异不大。雄性SHR中AT1R的表达更高，而雌性中AT2R的表达更高，这意味着在雄性的主动脉和肠系膜微血管中对Ang Ⅱ的收缩增强。高血压雄性SHR对慢性和急性Ang Ⅱ诱导的血压升高也更敏感，而在雄性SHR中，慢性输注血管紧张素Ⅱ后的血压升高更大，部分是由血管紧张素Ⅱ诱导的氧化应激增加介导的。相比之下，在ARB治疗期间，雌性SHR中血管紧张素（1-7）的产生减弱了血管紧张素Ⅱ诱导的血压增加和雌性SHR中Ang（1-7）的增加还有助于雌性中ARB降低血压的作用。高血压雌性大鼠Ang Ⅱ-AT1-ACE轴的激活和非经典ACE2-Ang-（1-7）-mas轴的激活水平高于雄性，Ang Ⅱ输注有助于雄性小鼠升高血压水平。值得注意的是，这些性别差异在AT2受体敲除小鼠中被消除，这表明AT2在年轻雌性小鼠中具有心血管保护作用。在一项肾移植研究，已确定RAS在调节小鼠高血压性别差异中的作用，其中同性肾移植C57Bl/6小鼠对高血压有更大的升压反应。Ang Ⅱ输注雄性小鼠比雌性小鼠更有效[12]。从男性到女性的肾移植增加了对Ang Ⅱ的加压反应，而女性的肾移植到男性的肾移植则减弱了对Ang Ⅱ的加压反应。女性肾移植到男性时Ang Ⅱ的压力反应低于男性对男性或男性对女性。同时，AT1受体水平在雌性向雄性移植中升高，而在雄性向雌性移植中降低[12]。提示性染色体和性激素在血管内皮素介导的加压反应中有调节作用。ACE2是一种将Ang Ⅱ转化为Ang-（1-7）的单羧基肽酶Apelin，是第二种底物ACE2作为心血管保护肽[18]。这2个ACE2和Apelin位于人的X染色体上，通过调节炎症、纤维化和心血管重塑发挥保护作用，在控制血压中起着至关重要的作用[13]。ACE2基因变异可能是高血压妇女循环Ang-（1-7）水平的决定因素。ACE2 rs2074192和rs2106809的罕见等位基因与女性高血压患者循环中Ang-（1-7）水平降低有关；ACE2单倍型CAGC与循环Ang-（1-7）水平升高相关，而TAGT与女性高血压患者循环Ang-（1-7）水平降低相关[14]。ACE2/Apelin信号单核苷酸多态性的分析可能为认识高血压的性别差异提供一种新的方法。针对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物被广泛应用于高血压治疗，这在很大程度上是由于LARAGH的努力和进展。LARAGH博士发现肾素在高血压血压升高和相关内器官损伤中的核心作用。这项工作为开发2种抗高血压药物提供了基础和理论基础，这些药物仍然是治疗高血压、ACEI和ARB的一线防御。尽管高血压男性和女性都常规使用ACEI和ARB治疗，但最近有大量文献描述了RAS激活和抑制反应的性别和性别差异，一般来说，男性对经典RAS的激活（Ang Ⅱ、AT1R、ACE）有更大的表达水平和生理反应，而女性对非经典RAS的激活[Ang（1-7）、AT2R、Mas受体、ACE2]有更大的表达水平和生理反应。

3.2 雌激素和雄激素在高血压进展中的性别差异

性激素在血压调节中起着重要的作用。内源性和外源性雌激素均证明可降低绝经后高血压妇女的血压水平[15]。卵巢切除手术可使雌性大鼠收缩压（systolic blood pressure，SBP）水平升高，而17β-雌二醇雌激素替代治疗可通过促进血管扩张和增强血管而使SBP水平降低；此外，雌激素通过增加内皮NO合酶/NO信号的激活引起血管舒张和降低血压水平[16]。17β-雌二醇可通过抑制Ang Ⅱ和ET-1等强效血管收缩剂的合成，间接降低大鼠的血压水平。与雄性大鼠相比，雄激素补充剂有助于雌性正常血压大鼠的血压水平升高。此外，最近的观察也支持睾酮和高血压之间的联系，阉割可以减少高血压的发展，长期使用睾酮治疗导致去势雄性大鼠、正常雌性大鼠和去卵巢雌性高血压大鼠的血压水平出现不可逆的升高[16]。

3.3 免疫调节细胞因子和肾脏在高血压性别差异中的作用

已知肾脏在血压的控制中起着核心作用，特别是血管紧张素Ⅱ诱导的血压升高，使用肾脏交叉移植策略来分离全身和肾脏AT1AR的作用。肾脏AT1AR主要负责介导雄性小鼠Ang Ⅱ的高血压作用。肾脏也是调节血压对血管紧张素Ⅱ反应的性别差异的中心。通过对C57BL/6小鼠的性别肾移植研究，发现雌性肾脏中血管紧张素Ⅱ诱导的雄性小鼠血压增加减弱，而雄性肾脏没有，而接受雄性肾脏的雌性肾脏表现出更强劲的血压增加。接受雄性肾脏治疗的雌性小鼠对血管紧张素Ⅱ的血压反应增强与促炎细胞因子的增加相关。基于越来越多的文献将免疫细胞激活与血管紧张素Ⅱ高血压的发展联系起来，很容易推测炎症和免疫系统的性别差异可能是Ang Ⅱ高血压性别差异的基础。高血压是一种机体低度炎症状态。免疫抑制剂霉酚酸酯可降低男性和女性的血压水平，女性作用更大[18]。女性的免疫系统反应更强，因为她们的XX染色体不完全失活，而XX染色体承载着许多与免疫功能调节相关的基因[17]。高血压患者的T细胞存在性别差异，肾脏中T细胞的活化导致男性高血压的发展。Ang Ⅱ输注后雄性小鼠的血压高于雌性小鼠，而T细胞缺陷小鼠的性别差异消失。雄性T细胞过继转移到T细胞缺陷小鼠中会加重雄性而非雌性受体小鼠的高血压，这表明宿主性别在高血压免疫调节易感性中的调节作用。健康女性的循环分化群集（CD4）阳性（CD4+）T细胞水平高于男性。与此同时，与男性相比，从女性体内分离出的CD4+T细胞产生更多的干扰素-γ，而白细胞介素-17水平较低[18]。女性SHR中循环CD3+较多，CD4+和促炎CD3+/CD4+/RORΓ+Th17细胞，而男性有更多的免疫抑制CD3+/CD4+/Foxp3+T调节细胞，需要更多的临床研究来全面定义健康和高血压男性和女性的T细胞表型和功能，并以性别依赖的方式提高高血压的控制率。

3.4 ET-1在高血压性别差异中的作用

ET-1介导的血管收缩通过增强NO的血管扩张而增加ET1A和（或）降低ET1B活性与高血压的病因有关。ET1A受体在雄性高血压大鼠中高于雌性[19]。ET1A选择性拮抗剂和双重ET1A/B拮抗剂均可降低血压水平，而选择性ET1B拮抗剂可升高雄性高血压大鼠的血压。此外，中年和老年男性比同龄女性承受更大的ET1A受体介导的血管收缩张力。由于ET1A受体是血管系统中主要的受体亚型，这种血管收缩剂张力的性别差异可能是导致中老年人高血压患病率性别差异的机制之一；雌激素抑制ET-1表达，而睾酮促进ET-1释放，提示高血压中ET-1与性激素的相互作用[19-20]。

4 几种性别差异的高血压类型

4.1 妊娠相关高血压

治疗孕妇高血压的主要目的是预防妊娠、分娩和产后并发症[14]。因此，孕期降压药的使用及安全性备受关注。然而，对于开始抗高血压治疗的最佳血压阈值和大多数妊娠相关性高血压管理指南的目标并没有明确的结论。基于抗高血压药物的不良结果，尤其是那些具有侵略性的药物，对于轻到中度妊娠相关性高血压的抗高血压益处存在争议。此外，无明显证据表明抗高血压治疗可改善轻中度妊娠相关高血压患者的母体或胎儿结局[16]。虽然控制不严格与母体严重高血压的发生频率显著增高相关，但与严格控制相比，妊娠期控制不严格的母体高血压在不良围产期结局的风险上无显著差异。目前，甲基多巴和拉贝洛尔被认为是孕前和孕期的一线治疗药物[14，18]。舌下硝苯地平常用于妊娠相关高血压，可降低严重高血压的发生率，而不增加不良围产期结局。身体质量指数正常的妇女在患有轻中度妊娠相关性高血压的患者中选择停止使用或减少抗高血压药物的剂量。

4.2 白大衣高血压（white coat hypertension，WCH）和隐匿性高血压（masked hypertension，MH）

WCH和MH的检测依赖于24 h动态血压监测。WCH的特点是诊室血压高，但家庭监测或动态血压监测血压正常。隐匿性高血压在女性中更为常见。它通常被认为是对临床测量情况的压力相关的报警反应。隐匿性高血压的特征是诊室内血压正常，但家庭监测或动态血压监测的血压较高。隐匿性高血压的特征与相对年轻、男性、压力或白天体力活动增加有关。据报道，男性与隐匿性高血压患病率增加有关[18]。隐匿性高血压已在治疗过的高血压患者和儿童中报告过，表明青年持续高血压的前兆[17]。MH的性别差异，生长方式和性激素等因素对其有显著影响。

综上所述，高血压常被称为“致命杀手”，是冠状动脉疾病和中风的主要危险因素，对男性和女性的心血管和肾脏发病率和死亡率都有显著影响。在高血压的患病率、认识、治疗、预后以及高血压的潜在机制等方面存在性别差异。然而，目前的高血压指南很少关注性别差异高血压管理。了解男女高血压的潜在机制和深入了解高血压的性别差异，可以提供最佳的治疗药物。以ACE2/Apelin、雌激素和ET-1信号通路为靶点，可能是针对两性尤其是女性高血压的新型治疗方法。