磁响应形状记忆聚合物在医学中的应用与研究进展

何进伟，顾浩，黄玉卓，裴雅楠，周栋

1.兰州大学第二医院 血管外科，甘肃 兰州 730030；2.甘肃中医药大学 中医临床学院，甘肃 兰州 730030

引言

形状记忆聚合物（Shape Memory Polymer，SMP）作为智能材料的一个重要分支，能够在一定条件下（如热[1]、光[2]、电[3]、磁场[4]、溶剂[5]等）改变其初始形状并将该形状固定下来，受到外界刺激时再由临时形状恢复至其初始形状，从而实现变形功能[6]。热响应SMP制备工艺成熟、控制方法简单，在众多驱动方式中研究和应用最广泛。但在人体某些区域并不适合直接加热，或者需要分步加热以实现复杂形状的转换，限制了其应用；光响应SMP 利用光波刺激变形，但易受皮肤和组织的阻挡，穿透力较弱；电响应SMP 需要外接导电线以控制变形，且可能会干扰正常的脑电和心电活动[7]。与以上响应方式不同的是，磁场能够无阻碍地高效穿透人体，且较低强度下不会对人体产生危害[8]，作为一种非接触式的驱动方式，磁响应是指在交变磁场的作用下，基体中磁性纳米粒子（如Fe3O4、Ni、Co、γ-Fe2O3）通过电磁感应加热，当温度达到基体的形状转变温度时可以激活形状记忆功能从而实现形状恢复[9]。与其他类型的形状恢复驱动方式相比，磁响应驱动有着快速恢复、可选择性加热和远程操控等优势[10]。

3D 打印又称增材制造，是以数字模型结构为基础，通过计算机软件和数字控制系统，应用聚合物、陶瓷及医用生物材料等打印墨水，以自下至上、逐层打印的方式打印出以三维虚拟模型为基础所构造出的实物模型[11]。4D 打印即在3D 打印的基础上引入时间作为第四维度，打印出的结构可以在受到刺激（如温度、磁场等）时创建或改变形状[12]。因此，4D 打印引起了越来越多研究人员的关注，被广泛用于制造功能响应型材料。磁场具有无创穿透性，可对植入式设备进行远程激活。4D 打印与磁响应SMP 的创新性结合，为实现远程非接触控制医用设备带来了新的希望。近年来，有关磁响应SMP 在医学中的研究越来越多，特别是与4D 打印技术的创新性结合，本文旨在对磁响应SMP 的研究进展进行综述。

1 磁热效应与磁响应SMP的概念

高频交变电流经过感应线圈时会产生振荡磁场，磁性粒子能够吸收外部交变磁场的能量，并将能量转化为热能，称为磁热效应[13]。从机理上讲，磁性粒子的性质（如粒子大小和微观结构）、磁滞损耗和其他损耗机制影响着产热效率[14]。损耗机制包括磁滞损耗、涡流损耗和剩余损耗。其中，磁滞损耗[15]是磁性颗粒在交变磁场中反复磁化而因磁滞现象所产生的损耗，磁滞损耗正比于磁滞回线的面积。磁响应SMP 是由磁性纳米材料和SMP 复合而成的一种具有无机／有机杂化结构的复合材料，通过在温度响应SMP 中引入磁性颗粒，所得的聚合物同时具备磁性材料和SMP 的性质特点，具有优良的生物相容性和磁学性能，能对环境磁场产生响应[16]，利用磁场对磁性粒子进行加热，通过热传导升高基体的温度至转变温度（Tr），从而激发形状的恢复（图1）。因此，磁响应SMP 本质上仍依赖于热响应SMP，对温度响应SMP 的研究结论同样适用。

图1 聚合物同时具备磁性材料和SMP

2 磁响应SMP在医学中的研究现状

2.1 医用支架

对于空腔器官如血管、气管等的缺损或狭窄，置入扩张支架无疑是一种行之有效的治疗策略。从1986 年在瑞士实施的第1 例冠状动脉支架置入术以来，医用支架已经经历了三代的发展：裸金属支架、药物洗脱支架和生物可吸收支架。现有的生物可吸收支架以SMP 材料为主，支架的展开往往通过体温或温生理盐水的直接刺激来实现，难以实现延迟展开或者远程控制，磁响应SMP 的应用无疑为此带来了希望，其有效性已经通过动物实验得到了初步验证[17]。

2.1.1 血管支架

Wei 等[18]以Fe3O4/聚乳酸（Polylactic Acid，PLA）基体SMP 为原料，以墨水直写3D 打印技术成功打印了Fe3O4/PLA 形状记忆血管支架，多层打印的单螺旋结构使血管支架能在磁场作用下10 s 内完成整个展开过程，保证扩张强度的同时，其直径可由1.0 mm 扩大至2.7 mm，具有优异的扩张狭窄血管的潜能。PLA 基体SMP 具有良好的生物相容性和生物可降解性，但其转变温度相对较高（71.0℃），这个温度可能会对人体造成损伤。Gu 等[19]通过调节丙交酯和己内酯的比例为9 ∶1，用六亚甲基二异氰酸酯作为扩链剂，采用溶液浇铸法制备了质量分数分别为3%、6%和9%的油酸包覆Fe3O4的PCLAU/ Fe3O4纳米复合材料，调节响应温度在40℃左右，制得的自膨胀血管支架在较低的交变磁场中30 s即恢复初始形状，且该支架在体温（37℃）下能保持一定时间的临时形状，滞后恢复保证了植入手术的时间。体外细胞毒性和体外降解结果表明，该纳米复合材料具有良好的生物相容性和生物降解性。具有磁/热双响应形状记忆效应、理想的力学性能、生物相容性和可生物降解性的复合材料，在今后血管支架的研发中潜力巨大。

2.1.2 气管支架

由于其独特的解剖结构，外科修复受损气管是非常复杂的，并伴有高风险，目前常采用人工气管支架修复方法以减轻疼痛[20]。Zhao 等[21]通过形状记忆PLA/Fe3O4复合材料的4D 打印，参考玻璃海绵结构制备了两种高强度仿生支架材料。所开发的支架可以以临时变形的形态植入体内，并通过暴露于交变磁场在35 s 内恢复到原来的形状。与传统的支架相比，生物激发支架的形状记忆性能有助于支架的几何形状匹配，并且支架外壁上覆盖着双向螺旋状的脊以提高支撑强度，表现出更好的支撑和固定性能。同一研究小组的Zhang 等[22]用相同的材料，参考目前临床应用中合金支架的尺寸参数，对形状记忆气管支架的结构进行了优化，以S 形铰链结构为基本结构单元设计了6 种不同形状记忆气管支架，重点测量了形状恢复速度以及温度变化，结果显示，支架可以在磁场刺激下40 s 内完成形状恢复，且最高温度为58.7 ℃，基本符合临床应用标准。

2.1.3 骨组织支架

骨缺损是最常见的临床疾病之一，这意味着结构完整性的破坏。由于自体骨移植供体的紧缺以及目前生物医学支架的生物相容性低及组织孔隙率低，具有“自适应”功能的骨组织支架备受期待。Zhang 等[23]制备了由生物相容性和可生物降解的 PLA 和 Fe3O4磁性纳米粒子构成的不同长丝，并探索了由磁场触发的具有脊椎骨形状的4D 打印结构的记忆行为。由于磁纳米粒子在交变磁场中振动并产生热量，这为形状变化提供了能量，打印出来的结构可以在几秒钟内恢复到原来的形状。此外，在27.5 kHz 的磁场作用下，用含15% Fe3O4的 PLA/ Fe3O4复合长丝打印的骨组织支架结构成功展开。在形状恢复过程中，支架的表面温度均匀，约为40℃，与生理温度接近。在此基础上，Zhao 等[24]通过对莲藕和细胞共连续样结构微观结构的观察和分析，制备了一系列由同样的原料构成的多孔骨组织支架，支架可以通过微创手术植入病变部位，在磁场的刺激下能够成功地展开，自我修复骨缺损，为骨缺损的有效修复提供了一种新的方法。

2.2 房间隔缺损封堵器

心房间隔缺损是一种常见的先天性心脏病,它会使血液从左心房向右心房发生异常流动,最终导致肺部高压和心力衰竭[25]。植入封堵装置是治疗结构性心脏病的有效方法[26]。Lin 等[27]利用3D 打印技术设计了一款哑铃形状的封堵器，通过在形状记忆PLA 基体中加入Fe3O4磁性纳米颗粒，可以在植入新鲜离体猪心模型后远程磁驱动控制封堵器的展开。进一步对这种材料在磁场下的力学性能、细胞相容性、组织相容性、形状记忆性能以及封堵器的体外可行性进行了系统地研究，实验结果表明，在交变磁场的激发下，封堵器在25 s 内即可完成回复；优良的细胞相容性和组织相容性有利于细胞粘附和肉芽组织向封堵器内生长，从而促进快速内皮化。个性化定制的封堵器避免了因封堵器大小不适导致的残余分流等问题，极大地提高封堵成功率, 实现精准医疗；独特的结构设计保证了封堵器极高的展开收缩比，为介入治疗提供保证。但该封堵器的转变温度为67℃，大大超过了人体安全温度，有待进一步开发更低转变温度的材料。

2.3 智能药物释放系统

可降解的形状记忆微粒在药物释放系统中应用愈发丰富，涌现了诸多有趣的多功能载体[28]。Vakil 等[29]制备了基于磁响应SMP 的药物控释系统，该聚合物具有疏水结构以作为药物储存库来包埋药物并随后释放疏水药物，药物释放是通过激发暴露在交变磁场中的磁性纳米颗粒来启动的。通过改变SMP 和磁性纳米颗粒浓度比例来控制形状恢复率和药物释放的速率。该系统提供独特的药物释放控制，能够在多个时间点释放单一药物和/或在指定位置从同一植入物释放两种药物，降低了对周围组织/器官的潜在药物不良反应。Cui 等[30]以壳聚糖为主要原料设计了一款智能微胶囊，通过将油酸修饰的Fe3O4磁性纳米颗粒包封于微胶囊内，磁化曲线显示具有良好的超顺磁性，从理论上论证了外部磁场引导精准、靶向给药的能力，是多刺激响应靶向递送智能纳米载体的潜在候选者，为今后的智能药物释放系统研发提供了参考。

3 磁响应SMP在医学领域存在的问题与不足

目前，磁响应SMP 领域已经取得了众多研究成果并在医学中的诸多方面进行了初步探索[31]，但由于对磁响应SMP 的研究起步较晚，远不及对热、光、电响应形状记忆复合材料的研究[32]，还面临着磁响应材料制备困难、磁场发生器标准不统一、应用领域较少等问题。

磁性颗粒是实现材料磁响应的功能物质，但高含量的磁性颗粒在基体中分散性差，容易引发团聚，降低材料的综合性能[33]，尽管目前已经有各种手段来改善，但仍需要一些简单的普适化方案；目前磁性颗粒仍以Fe3O4为主，单纯Fe3O4磁性较弱，响应能力的提升必须通过增加浓度来实现[34]，进一步增加了团聚度，且由于单独的Fe3O4纳米颗粒在空气中不稳定，容易被氧化，难以直接应用，亟待开发更丰富的种类[35]，以满足不同场景的多元化应用。目前研究中提供高频交变磁场的设备以工业中的电磁感应加热器为主，线圈结构较粗糙且磁场参数不统一，难以进行横向对比，因此设备的研发也应同步进行。结合3D 个性化打印技术，磁响应SMP在各类医用支架领域得到了广泛探索[36]，但在其他腔内治疗领域，例如，腔静脉滤器、动脉瘤封堵器、异物抓捕器等领域未见报道，限制了在医学中的应用，值得进一步研究。磁响应SMP 所具有的独特的远程非接触控制方式，为助力精准医疗，实现个体化、微创化治疗提供了新的方向。未来在血管腔内移植物[如分支支架、可转换腔静脉滤器（图2）、多功能封堵器等]、胆管及泌尿系支架，以及人体其他狭窄区域的介入性治疗中，有望出现越来越多SMP 的身影。

图2 磁响应可转换腔静脉滤器示意图

4 总结与展望

与传统的医疗器件相比，由磁响应SMP 制成的器件能在植入之前可以先变形缩小，待到达靶器官后再扩展成设计好的几何形状，减小了手术创伤，使微创手术成为可能[37]；同时刺激磁场在生物体外，避免了对生物体的不良反应，提高了生物体的安全性。SMP 和4D打印技术的结合为产品的定制化和智能化提供了新的机遇，使个性化医疗器械的研发和微创手术有了广阔的思路，拓宽了磁响应SMP 在生物医学领域的应用范围，这对提高精准医疗水平具有重要意义。由于具有对体内密闭空间远程非接触驱动的独特优势，相信随着化学、材料科学、物理学与医学等领域的发展和交叉融合，磁响应SMP 的应用会越来越广泛。