双歧杆菌联合利那洛肽治疗对老年便秘型肠易激综合征患者疗效、肠道菌群、胃肠道功能、免疫功能的影响

和琳 赵菊珍 马龙飞

（1. 焦作市第三人民医院内科，河南 焦作 454000；2. 焦作市人民医院内分泌科，河南 焦作 454000）

便秘型肠易激综合征（Constipation irritable bowel syndrome，C-IBS）主要临床症状有排便困难、大便干结以及反复发作的腹痛，好发于老年人群[1]。C-IBS可能与胃肠动力功能失常、肠道菌群失调、不良饮食习惯等因素相关[2]。目前，临床对于C-IBS多以通便类、助消化类、促胃肠动力类、解痉剂等药物治疗为主，虽然有一定的疗效，但停药后症状易反复[3]。利那洛肽是新型的鸟苷酸环化酶C激动剂，可升高细胞内和细胞外环磷酸鸟苷的浓度，从而抑制疼痛神经纤维活性达到镇痛作用；还可刺激机体分泌碳酸氢盐及氯离子，促进肠液分泌，加快肠道运转的速度，并且可有效抑制痛觉神经，降低内脏敏感度，减轻因便秘引发的内脏痛，因此，利那洛肽具有较好的通便、镇痛、改善便秘症状的作用，同时又可以缓解腹痛，用于治疗老年C-IBS，具有较好的疗效[4,5]。但利那洛肽对肠道菌群的改善作用有限。双歧杆菌四联活菌包含双歧杆菌、肠球菌、乳酸杆菌、蜡样芽孢杆菌等肠道益生菌，双歧杆菌四联活菌片可促进有益菌群定植，保护肠道屏障，防止内毒素异位，抑制致病菌黏附及侵袭，还可对致病菌产生杀伤作用，从而维持肠道菌群动态平衡，保护肠道功能，用于治疗肠道菌群失调导致的CIBS具有较好的调节肠道菌群的作用[6,7]。基于此，本研究纳入我院收治的128例老年C-IBS患者，探讨双歧杆菌联合利那洛肽胶囊治疗老年C-IBS患者的疗效，以及对患者胃肠道症状改善、肠道菌群、胃肠道功能、免疫功能的影响，为临床治疗C-IBS提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取我院2020年5月至2022年3月收治的128例老年C-IBS患者，根据药物治疗方案不同，分为利那洛肽组和联合用药组，各64例。利那洛肽组男35例，女29例；平均年龄67.65±3.29岁；平均病程5.04±1.37 y；联合用药组男31例，女33例；平均年龄68.08±3.22岁；平均病程4.96±1.31 y。两组一般资料均衡可比（P＞0.05）。

纳入标准：符合C-IBS相关诊断标准[8]；年龄≥60岁；无沟通交流障碍；患者及家属同意本研究药物治疗方案。排除标准：合并其他肠道疾病；妊娠或哺乳期女性；对本研究药物过敏；恶性肿瘤；依从性差。

1.2 方法

利那洛肽组：采用利那洛肽胶囊（生产厂家：Ironwood Pharmaceuticals GmbH，国药准字：H20191007，药品规格：290 μg•粒-1）进行治疗，早餐前30 min口服给药，1粒•次-1，1次•d-1。

联合用药组：采用双歧杆菌四联活菌和利那洛肽胶囊联合治疗，利那洛肽胶囊给药方式和给药剂量与利那洛肽组相同。双歧杆菌四联活菌片（生产厂家：杭州龙达新科生物制药有限公司，国药准字：S200600010，药品规格：0.5 g•片-1）治疗，餐后30 min口服，3片•次-1，3次•d-1。

两组均连续治疗4 w。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效

治疗4 w后，根据症状评分减分率评估疗效，包含早饱、餐后胀满、大便性状、上腹部疼痛、大便次数、腹胀6个项目，从无至重分别计0～3分，大便性状：0分（非硬便）、1分（硬便）、2分（有硬结），大便次数：＜1次•（3 d）-1为0分、1次•（3 d）-1为1分、1次•（4～5 d）-1为2分、＞1次•（5 d）-1为3分，总分0～17分，分值越高，表示症状越严重。标准如下：显效：症状评分减分率≥80%；有效：80%＞症状评分减分率≥30%；无效：症状评分减分率＜30%。临床总有效率为显效、有效之和。

1.3.2 胃肠道症状改善情况

治疗前及治疗4 w后，采用胃肠道症状评定量表（Gastrointestinal symptom rating scale，GSRS）评估患者的胃肠道症状。共包含肠鸣音、便秘、上腹痛、恶心、胸部不适、反酸、大便稀、饥饿痛、腹胀、腹泻、是否有口气、咽喉部不适、小便是否有异味、有便意需立即排便、大便干结、里急后重16个项目，每个项目1～7分，总分16～112分，得分越高表示胃肠道症状越严重。

1.3.3 肠道菌群数量

治疗前及治疗4 w后，收集患者清晨新鲜粪便，置于无菌采集器中密封保存（-80 ℃），取1 g粪便样本加入9 mL生理盐水稀释，采用振荡器充分混匀，再以100倍稀释法稀释至10-8，取0.1 mL稀释液接种至乳酸杆菌、双歧杆菌、肠杆菌、拟杆菌的培养基中（上海雅吉生物科技有限公司），乳酸杆菌、双歧杆菌、拟杆菌培养基放入厌氧袋中置入37℃培养箱中厌氧培养48～72 h；肠杆菌培养基置入37 ℃培养箱中需氧培养24 h，计算乳酸杆菌、双歧杆菌、肠杆菌、拟杆菌的菌落数量。

1.3.4 胃肠功能相关指标

治疗前及治疗4 w后，采集患者外周静脉血约3 mL（空腹），经离心（转速：3000 r•min-1，离心半径10 cm）处理10 min后取血清，采用放射免疫法测定血清血管活性肠肽（Vasoactive intestinal peptide，VIP）、生长抑素、一氧化氮、胃动素水平，相关试剂盒购自武汉菲恩生物科技有限公司。

1.3.5 Th1/Th2免疫功能指标

治疗前及治疗4 w后，与上述同样的方式收集血清，采用酶联免疫吸附法测定血清白细胞介素（Interleukin，IL）-4、IL-10、IL-12、干扰素-γ水平，相关试剂盒购自北京晶美生物工程有限公司。

1.4 统计学方法

以SPSS 22.0软件数据进行分析。计数资料以例或率（n（%））表示，进行χ2检验；计量资料以均数±标准差（±SD）表示，进行t检验。P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

联合用药组临床总有效率（96.88%）明显高于利那洛肽组（84.38%）（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较（n（%），n=64）

2.2 胃肠道症状改善情况

治疗前，两组GSRS评分比较无显著差异（P＞0.05）；治疗4后，两组GSRS评分均低于治疗前，且联合用药组GSRS评分评分低于利那洛肽组（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者GSRS评分比较（±SD，n=64）

表2 两组患者GSRS评分比较（±SD，n=64）

注：与治疗前比较，#P＜0.05；与利那洛肽组比较，*P＜0.05。

组别 GSRS评分(分)治疗前 治疗4后利那洛肽组 52.87±9.13 33.48±5.17#联合用药组 53.19±8.46 25.43±6.33#*

2.3 肠道菌群数量

治疗前，两组乳酸杆菌、双歧杆菌、肠杆菌、拟杆菌数量比较，无显著差异（P＞0.05）；治疗4 w后，两组乳酸杆菌、双歧杆菌数量高于治疗前，肠杆菌、拟杆菌数量低于治疗前，且联合用药组肠道乳酸杆菌、双歧杆菌数量高于利那洛肽组，肠杆菌、拟杆菌数量低于利那洛肽组（P＜0.05），见表3。

表3 两组肠道菌群数量比较（±SD，n=64）

表3 两组肠道菌群数量比较（±SD，n=64）

注：与治疗前比较，#P＜0.05；与利那洛肽组比较，*P＜0.05。

组别 乳酸杆菌(log CFU·g-1) 双歧杆菌(log CFU·g-1) 肠杆菌(log CFU·g-1) 拟杆菌(log CFU·g-1)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后利那洛肽组 7.73±1.25 8.53±1.19# 7.91±1.21 8.61±1.11# 8.97±0.85 8.18±0.71# 9.59±1.28 8.43±1.16#联合用药组 7.68±1.22 9.22±1.03#* 7.94±1.16 9.38±1.24#* 9.02±0.74 7.44±0.69#* 9.63±1.33 7.81±1.04#*

2.4 胃肠功能相关指标

治疗前，两组血清VIP、生长抑素、一氧化氮、胃动素水平比较，无显著差异（P＞0.05）；治疗4 w后，两组血清VIP、生长抑素、一氧化氮水平低于治疗前，血清胃动素水平高于治疗前，且联合用药组血清VIP、生长抑素、一氧化氮水平低于利那洛肽组，血清胃动素水平高于利那洛肽组（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者胃肠功能相关指标比较（±SD，n=64）

表4 两组患者胃肠功能相关指标比较（±SD，n=64）

注：与治疗前比较，#P＜0.05；与利那洛肽组比较，*P＜0.05。

组别VIP(pg·mL-1) 生长抑素(pg·mL-1) 一氧化氮(mmoL·L-1) 胃动素(pg·mL-1)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后利那洛肽组 41.06±5.38 35.37±3.71# 22.87±3.53 16.28±3.03# 142.33±16.02 83.74±9.16# 133.29±13.84 215.37±28.04#联合用药组 41.25±5.71 30.46±4.93#* 22.39±3.27 11.69±2.74#* 141.82±15.27 67.19±8.41#* 131.25±14.03 241.65±32.01#*

2.5 Th1/Th2免疫功能指标

治疗前，两组血清IL-4、IL-10、IL-12、干扰素-γ水平比较，无显著差异（P＞0.05）；治疗4 w后，两组血清IL-4、IL-10水平高于治疗前，IL-12、干扰素-γ水平低于治疗前，且联合用药组血清IL-4、IL-10水平高于利那洛肽组，IL-12、干扰素-γ水平低于利那洛肽组（P＜0.05），见表5。

表5 两组Th1/Th2免疫功能指标比较（±SD，n=64）

表5 两组Th1/Th2免疫功能指标比较（±SD，n=64）

注：与治疗前比较，#P＜0.05；与利那洛肽组比较，*P＜0.05。

组别IL-4（pg·mL-1） IL-10（pg·mL-1） IL-12（pg·mL-1） 干扰素-γ（pg·mL-1）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后利那洛肽组 93.17±12.08 119.68±12.43# 143.38±13.65 160.47±15.22# 60.78±5.94 51.02±5.27# 30.79±3.84 25.17±4.12#联合用药组 92.46±13.01 137.25±14.01#* 141.25±14.01 179.15±16.63#* 61.25±5.33 45.14±5.11#* 31.82±4.15 21.01±3.01#*

3 讨论

肠易激综合征在全世界范围内发病率约为11.2%，其中C-IBS约占发病人数的1/3，且呈逐渐上升趋势[9]。C-IBS虽不危及生命，但给患者生活质量带来严重影响[10]。

本研究创新性选用双歧杆菌联合利那洛肽胶囊治疗老年C-IBS患者，结果显示，治疗4 w后，联合用药组临床总有效率高于利那洛肽组，胃肠道症状GSRS评分、肠道菌群数量、胃肠功能相关指标改善情况均优于利那洛肽组。说明双歧杆菌联合利那洛肽胶囊治疗老年C-IBS可显著改善患者肠道菌群失调及胃肠功能，减轻临床症状，提高临床疗效。分析其原因在于，肠道菌群失调、胃肠道激素分泌异常是C-IBS发病的重要机制，双歧杆菌四联活菌可对机体肠道菌群产生正向调控作用，而利那洛肽可从改善内脏敏感度及提高结肠运转速度方面发挥加成作用，二者联合，具有协同作用，共同促进肠道菌群恢复动态平衡、肠道蠕动，从而改善胃肠功能，提高临床疗效。

本研究还发现，治疗4 w后，联合用药组Th1/Th2免疫功能指标改善幅度高于利那洛肽组。表明双歧杆菌联合利那洛肽胶囊治疗老年C-IBS可有效调节Th1/Th2免疫功能失衡，使机体细胞免疫和体液免疫维持平衡，促进患者胃肠道功能恢复。原因在于，C-IBS发病机制与Th1/Th2免疫功能失衡有关，Th1分泌的IL-12、干扰素-γ参与细胞免疫，Th2分泌的IL-4、IL-10参与体液免疫，在正常人群体内，二者所分泌的细胞因子相互制衡，可维持机体生理防御稳态，若其表达失衡会激活细胞毒性T细胞及自然杀伤细胞，刺激平滑肌细胞及肠道神经元，提高肠道粘膜敏感性，影响肠道稳定，导致肠道菌群失衡及食物不耐受[11-13]。利那洛肽可提高环鸟苷酸水平，促进肠液分泌，加快肠道运转的速度，缓解肠道炎性反应，改善胃肠功能；而双歧杆菌四联活菌可有效补充肠道蠕动所需要的活菌，清除肠道内的致病菌，减少肠毒素，改善失衡的肠道菌群和肠道微生态环境，促进胃肠道消化，调节机体的免疫功能[14]。二者联用，可进一步改善患者的胃肠道功能，增强机体免疫能力。

综上所述，双歧杆菌联合利那洛肽胶囊治疗老年C-IBS患者可显著提高临床疗效，改善临床症状，纠正肠道菌群失衡，提高胃肠道功能和Th1/Th2免疫功能。