阿尔茨海默病与睡眠障碍相互作用机制研究进展

廖传志，彭军

武汉科技大学附属天佑医院神经内科，武汉430060

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，据报道，大约50%以上的AD患者伴有明显的睡眠障碍，包括失眠、阻塞性呼吸暂停低通气综合征、快速眼动睡眠行为障碍、睡眠呼吸暂停、睡眠时间缩短、睡眠片段化、慢波睡眠（SWS）中断和昼夜节律失调［1］。与正常人相比，AD患者的总睡眠时间缩短，睡眠效率降低，睡眠连续性降低，睡眠开始潜伏期延长，快速眼动睡眠（REM）潜伏期延长，REM期缩短，SWS比例降低，入睡后觉醒增加，δ和θ功率降低，总睡眠时长中非快速眼动睡眠（NREM）1期比例延长，低氧血症更加严重。研究发现，AD与失眠和睡眠时长有共同的遗传基础，较高的失眠风险与较高的AD风险存在因果关系［2］。长期的睡眠中断可能影响细胞增殖和神经发生的基础速率，危及海马的完整性，从而导致认知功能障碍，并促进情绪障碍的发展。新近研究表明，睡眠障碍与认知、学习及记忆功能下降有关，使AD发生风险增加，并促进AD进展［1］。睡眠障碍与AD之间可能存在双向关系，两者形成恶性循环加重病情。为了阐明AD与睡眠障碍之间的关系，现将AD与睡眠障碍的相互作用机制综述如下。

1 β淀粉样蛋白（Aβ）沉积参与AD与睡眠障碍的相互作用

Aβ的神经毒性作用在AD病程进展中发挥主要作用。Aβ的神经毒性作用可扰乱下丘脑视交叉上核的神经功能，并损害整个大脑昼夜神经活动调节，导致睡眠障碍。

1.1 AD通过Aβ沉积影响睡眠障碍

1.1.1 Aβ寡聚体长度对睡眠障碍的影响 Aβ通过其不同长度的寡聚体急性和可逆性地增强或抑制睡眠，较短Aβ寡聚体通过肾上腺素能受体b2和孕酮膜受体组分1诱导急性觉醒，而较长Aβ寡聚体通过朊蛋白信号级联诱导睡眠。在AD进展期间，大脑长Aβ寡聚体与短Aβ寡聚体的比例发生改变，导致睡眠障碍发生［4］。

1.1.2 Aβ通过胆碱能系统对睡眠障碍的影响 在睡眠过程中，胆碱能系统通过释放乙酰胆碱促进快速眼动睡眠的发生；在非快速眼动睡眠阶段，胆碱能系统没有活跃地释放乙酰胆碱，这有助于维持较深的睡眠状态。Aβ对胆碱能系统有多重作用，包括抑制胆碱合成、干扰乙酰胆碱释放、影响乙酰胆碱能受体功能和对胆碱能神经元的损害。在AD小鼠中，胆碱能神经元数量减少，胆碱乙酰转移酶基因表达降低，导致AD小鼠睡眠—觉醒周期紊乱以及睡眠中断［5］。

1.1.3 Aβ通过N-甲基-D-天冬氨酸受体（NDMAR）失调对睡眠障碍的影响 NDMAR与慢振荡的产生有关，Aβ可引起NDMAR失调，导致NREM睡眠期间慢振荡中断，进一步引起AD患者睡眠障碍。

1.1.4 Aβ通过脑内水通道蛋白（AQP4）遗传变异对睡眠障碍的影响 脑组织AQP4由星形细胞终末足表达，参与类淋巴系统介导的Aβ清除。AQP4基因变异与自我报告的睡眠质量改变有关，并调节入睡所需时间、睡眠时长和大脑Aβ负担之间的关系，AQP4单核苷酸多态性可能使患者因较高的Aβ负担而导致睡眠参数欠佳［5］。

1.1.5 Aβ通过改变朊蛋白结构对睡眠障碍的影响 细胞朊蛋白参与调节睡眠和昼夜节律，Aβ寡聚体与细胞朊病毒蛋白结合可能改变其结构，破坏其在睡眠调节中的生理功能。对野生型小鼠急性侧脑室注射人工合成的Aβ1-42寡聚体，小鼠REM和非REM睡眠损害以及睡眠片段化增加；而对细胞朊病毒蛋白缺陷小鼠注射人工合成的Aβ1-42寡聚体不会损害其睡眠。这表明朊蛋白可能参与介导Aβ导致睡眠障碍的过程。

Aβ寡聚体、胆碱能系统、NDMAR、AQP4以及朊蛋白可能是治疗AD或轻度认知功能障碍相关睡眠障碍的潜在治疗靶点，调节这些靶点的药物可能减缓这两种疾病的进展。

1.2 睡眠障碍促进Aβ沉积对AD的影响 睡眠障碍可引起或加重Aβ沉积，睡眠碎片化、睡眠时间更短、睡眠质量更低的AD患者比睡眠正常的AD患者有更严重的Aβ沉积，且Aβ积累速度更快。相反，适当的睡眠可降低Aβ水平，增强Aβ清除能力。研究表明，与睡眠相比，觉醒与突触的Aβ生成及释放增加相关，在觉醒状态下驱动Aβ生成的神经元活动在SWS时减慢。CHEN等［2］报道，中枢昼夜节律紊乱可导致海马Aβ节律改变，并导致Aβ积累。NGO等［6］报道，睡眠慢波活动在健康老化和病理性老化过程中均下降，影响Aβ的清除和认知能力。Aβ由神经元产生并分泌到大脑间质液中，脑间质液中Aβ水平与觉醒时间呈正相关，与睡眠时间呈负相关。人类急性睡眠剥夺可通过增加夜间Aβ生成量，使脑脊液中可溶性Aβ增加25%～30%，睡眠剥夺后Aβ清除率降低也可能是导致Aβ水平升高的原因。

由此可见，睡眠障碍可促进Aβ沉积，但由于国内睡眠监测技术尚未完全普及，此类研究相对较少，关于不同睡眠参数对AD患者或正常受试者Aβ沉积的影响有待进一步深入探讨。

2 tau蛋白聚集参与AD与睡眠障碍的相互作用

过度磷酸化tau蛋白在细胞内聚集为神经原纤维缠结（NFT）是AD的病理特征。tau蛋白过度磷酸化是tau蛋白介导的神经变性的早期步骤，与NFT在细胞内聚集、神经元和突触丢失以及AD患者最终的认知功能障碍相关。

2.1 AD通过tau蛋白聚集诱发睡眠障碍 研究显示，AD患者内侧颞叶的tau蛋白聚集与受损的NREM睡眠纺锤波—慢振荡耦合相关，脑脊液总tau蛋白水平与纺锤体密度和持续时间的减少显著相关［7］。此外，早期tau蛋白聚集引起的睡眠中断具有促进Aβ沉积的可能，Aβ与tau蛋白协同作用导致睡眠障碍，加速AD发病［8］。

一项研究显示，AD患者臂旁核、蓝斑核（LC）、中脑导水管周围灰质、中脊背核、下丘脑外侧核、结节乳头核和基底前脑等参与睡眠调节的脑区均表现出不同程度的tau蛋白相关病理改变，提示tau蛋白可能通过聚集在这些区域来影响睡眠。另外，脑干是过度磷酸化tau蛋白聚集的第一个脑区，而且脑干中存在与睡眠调节有关的区域，过度磷酸化的tau蛋白可能通过损害这些睡眠调节区域引起睡眠障碍［9］。

2.2 睡眠障碍通过加速tau蛋白聚集导致AD 睡眠—觉醒周期能够调节脑间质液中的tau蛋白水平，睡眠剥夺会增加脑间质液和脑脊液中的tau蛋白水平以及病理性扩散。一旦tau蛋白开始在神经元内累积，病理形式的tau蛋白就会通过突触连接的网络传播，这是睡眠剥夺促进AD发病的可能机制。睡眠障碍可能通过激活磷酸激酶增加tau蛋白磷酸化并导致NFT形成，进而导致AD。

3 蓝斑核—去甲肾上腺素（LC-NE）能系统功能失调参与AD与睡眠障碍的相互作用

LC是一个位于第四脑室顶盖附近的脑干核，是大脑NE的主要来源，它向中枢神经系统的各个区域发送投射，涉及睡眠结构、觉醒、学习、记忆巩固的调节和炎症的调节。

3.1 睡眠障碍通过LC-NE能系统功能失调促进AD 睡眠障碍可通过改变LC-NE能系统功能而促进AD进展。晚年睡眠—觉醒中断与LC-NE能系统恶化可能存在关联，这种关联在AD患者中更加明显。在认知功能未受损的老年人群中，自我报告的夜间觉醒次数增多与通过MRI序列测量的中尾LC完整性较低有关［8］。这表明睡眠障碍可使LC-NE完整性降低，而LC完整性降低可增加AD发病风险。LC-NE能系统通过影响胶质细胞和微血管而发挥代谢和神经保护作用，LC-NE神经元亚群可以通过与前脑区不同的连接调节特定的认知过程。LC释放的NE导致睡眠纺锤波周期性聚集，当NE水平较高时，纺锤体活动则降低，而纺锤体活动降低与tau蛋白水平相关，反映轴突损伤或tau蛋白分泌改变［10］。因此推测，持续的睡眠障碍可能引起LC结构及功能的病理改变，使NE分泌异常，纺锤体活动降低，从而维持或加速AD病理进展。

3.2 AD通过损害LC-NE能系统介导睡眠障碍 随着AD进展，LC出现显著的神经元缺失，这被认为是导致AD睡眠障碍临床和病理表现的原因。Aβ沉积和tau蛋白聚集与LC-NE之间可能存在联系。尸检研究表明，在皮质Aβ沉积被检测到之前，LC是tau蛋白病理的起源位置。最近的研究发现，NE代谢物共价修饰蓝斑区tau蛋白的K353位点，促进tau蛋白聚集和病变的扩散［11］。KAM等［10］研究显示，大脑皮质tau蛋白聚集与LC的完整性下降有关。LC对睡眠—觉醒周期具有重要调节作用，LC-NE能信号通路是睡眠控制的途径。LC损伤可能是睡眠期中断的基础，包括睡眠阶段脑电图特征的改变、夜间觉醒增加和REM事件的抑制。LC的早期变化可能是AD患者在认知和行为改变之前出现睡眠中断症状的基础［12］。以上证据表明，AD病程中的tau蛋白聚集通过损坏LC-NE能系统功能和完整性来发挥干扰睡眠的作用。

LC-NE能系统处于初始AD相关病理生理过程和睡眠—觉醒失调的交叉点，具有至关重要的地位。未来的研究可评估LC-NE能系统的结构完整性或其静息状态功能活动模式是否与脑电图显示的AD患者睡眠状态相关。

4 食欲素能系统功能失调参与AD与睡眠障碍的相互作用

食欲素是一种由下丘脑释放的神经递质，其通过下丘脑中的食欲素能神经元促进和稳定觉醒，减少快速眼动睡眠和SWS以及增加觉醒来调节白天觉醒和夜间睡眠，进而促进Aβ的产生［13］。

4.1 AD通过食欲素能系统促进睡眠障碍 研究发现，中重度AD患者脑脊液中食欲素浓度显著升高。AD患者存在血脑屏障损伤，其特征是脑脊液中基质金属蛋白酶3（MMP-3）显著增加，进而触发外侧下丘脑释放更多的食欲素，导致睡眠觉醒增加［14］。AD患者外侧下丘脑区在疾病的皮质前阶段存在异常的tau蛋白病理，这可能导致其中的食欲素能神经元显著丢失，并且损害其他神经元功能，如表达食欲素的谷氨酸能神经元，从而引起睡眠障碍。

4.2 睡眠障碍通过影响食欲素能系统加剧AD 脑间质食欲素的浓度与睡眠—觉醒状态有关。动物实验显示，AD小鼠的睡眠障碍与Aβ和tau蛋白的积累呈正相关，这导致了食欲素能系统的过度激活［15］。浓度升高的食欲素可能通过抑制小胶质细胞的吞噬来阻碍Aβ降解，增加Aβ在大脑中的沉积，从而加剧AD。

睡眠障碍可能通过增加脑内食欲素水平而促进AD发病及进展，同时AD对食欲素能系统的影响也能间接作用于睡眠，二者之间存在双向关联。

5 氧化应激参与AD与睡眠障碍的相互作用

氧化应激可增加MMP和氮氧化合物的活性，从而导致少突胶质细胞和内皮细胞功能障碍和睡眠中断。睡眠通过减少自由基产生来保护大脑，增加机体对氧化应激的抵抗力；而睡眠障碍影响能量代谢，抑制抗氧化防御系统，导致内质网应激，从而使自由基生成增多，造成氧化应激［16］。

5.1 AD通过氧化应激导致睡眠障碍 在AD早期阶段，有很多病理变化与氧化应激相关。在AD和轻度认知功能障碍患者体内，还原型谷胱甘肽水平降低；在家族性AD患者的成纤维细胞中，存在钙信号、线粒体氧化和离子通道功能的异常等氧化应激证据。

氧化应激是导致睡眠障碍的重要因素之一。首先，氧化应激可以直接影响睡眠调节中的神经递质系统。氧化应激会降低神经递质的合成和释放，从而扰乱正常的睡眠调节过程；其次，氧化应激可以干扰睡眠质量和睡眠结构。氧化应激可以导致睡眠结构异常，如REM和NREM睡眠的比例失衡，以及NREM睡眠中的SWS减少等；此外，氧化应激也会引发炎症反应，伴随着促炎细胞因子的释放，这些促炎细胞因子可以直接或间接干扰睡眠调节中的神经递质系统，并激活觉醒中枢，导致入睡困难。

5.2 睡眠障碍通过氧化应激导致AD 氧化应激可以促进衰老过程中的Aβ沉积，对AD发病具有关键影响。动物实验表明，长时间睡眠剥夺后大鼠脑内谷胱甘肽浓度显著降低，而谷胱甘肽是体内清除自由基的抗氧化剂，其减少会增加体内氧化应激水平。在氧化损伤条件下，少突胶质细胞以及髓鞘更新受到损害，并且可能导致早期AD期间观察到的脱髓鞘表型［17］。

氧化应激产物ROS诱导的MMP活性可引起血脑屏障破坏，进而加速AD进展。氧化应激是脑小血管疾病（CSVD）的核心特征和早期致病因素，而CSVD被认为是AD发病的原因之一，睡眠对抵抗CSVD具有重要作用，睡眠质量差可能导致CSVD进展［17］。这提示睡眠障碍可间接增加AD的发病风险。

由上可见，AD患者体内氧化应激水平升高，导致患者发生相关睡眠障碍的风险增加；同时睡眠障碍会提高体内氧化应激水平，进而导致AD发生和进展。

6 神经炎症参与AD与睡眠障碍的相互作用

神经炎症的典型症状包括神经元损伤及认知障碍等。睡眠障碍和炎症是AD进程中两个非常重要的因素，二者相互影响，加速AD进展。

6.1 AD通过通过促进神经炎症影响睡眠 BMAL1蛋白是生物钟的效应因子，能够调节昼夜节律，同时也是氧化应激、神经胶质细胞激活和神经变性的调节因子。Aβ可以促进BMAL1蛋白降解，放大炎症反应和神经变性［5］。当机体处于炎症状态时，调节睡眠的生物钟通路被干扰、神经元受损害、超氧化物歧化酶的活性降低等多种情况都可能诱导睡眠障碍的发生。国外研究显示，Aβ沉积会诱导活化细胞因子、导致白细胞介素和前列腺素生成，并刺激一些神经元元件，造成神经炎症反应，同时也会扰乱调节睡眠的生物钟通路，损害相应的神经元健康，引起睡眠障碍［18］。

6.2 睡眠障碍通过促进神经炎症影响AD 睡眠剥夺或睡眠限制可激活全身炎症反应，提高炎症因子水平，而炎症因子水平与Aβ沉积呈正相关。某些炎症表现，如小胶质细胞功能激活、神经元损伤和中枢神经系统局部炎症，既是AD的病理表现，同时也会引起Aβ清除减少，加速AD进展。最近研究表明，睡眠障碍会对小胶质细胞的形态和吞噬功能产生影响，从而降低Aβ的清除效率。此外，前额叶快频率睡眠纺锤体表达缺陷与胶质细胞激活之间存在显著相关性［19］。睡眠障碍还会导致脑脊液中Aβ和tau蛋白含量增加，而这些蛋白质能够激活神经系统疾病中的神经炎症［7］。动物实验表明，慢性睡眠剥夺可增加AD小鼠小胶质细胞活化，加重其再认记忆、工作记忆和条件恐惧记忆的损害，其机制可能与加重海马Aβ沉积和小胶质细胞的过度激活有关［20］。因此认为，睡眠障碍很可能是AD发生发展的重要因素之一。

AD通过促进神经炎症影响睡眠，睡眠障碍与炎症因子升高、Aβ沉积、小胶质细胞活化等因素相关，可能是AD发展的重要因素之一。神经炎症可能是连接睡眠障碍和AD的生物途径。

7 谷氨酸能和γ-氨基丁酸（GABA）能系统失调参与AD与睡眠障碍的相互作用

谷氨酸能系统参与神经元的兴奋作用，在学习、记忆和情绪调节方面发挥重要作用；GABA能系统则具有抑制性质，可以缓解过度兴奋所引起的反应，发挥镇静、安眠等作用。这两种系统的平衡对于大脑的正常功能、行为、情感以及睡眠产生直接影响。

7.1 AD通过抑制GABA能系统介导睡眠障碍 动物实验显示，AD小鼠出现觉醒增加，NREM和REM睡眠减少，其腹外侧视前核GABA能神经元活性受到抑制，在臂旁核中，GABA能神经元活性被抑制，而Glu能神经元活性升高［21］。在通过侧脑室注射链脲佐菌素诱导AD大鼠模型后第7天，发现其面旁区GABA能神经元明显减少，并且从第14天开始出现觉醒增加和REM、NREM睡眠减少［22］。这表明面旁区GABA能神经元也参与了NREM睡眠期SWS和皮质慢波活动的启动和维持。

7.2 睡眠障碍通过影响Glu和GABA能系统促进AD Glu和GABA分别是Glu能和GABA能系统中主要的兴奋性和抑制性神经递质。研究显示，亚健康失眠患者脑内主要神经递质GABA、Glu、乙酰胆碱和NE均下降，其中GABA、Glu的下降与亚健康失眠状态关系更为密切，失眠越重，GABA、Glu下降越明显［23］。睡眠障碍导致Glu水平升高，从而引起神经元损伤和凋亡，这可能是AD发生的一个关键因素。同时，睡眠障碍还会导致GABA水平降低，引起神经元过度兴奋，由此引发神经炎症反应和氧化应激，加速AD进展。另有研究发现，睡眠障碍可影响突触可塑性，进而影响Glu和GABA系统的平衡，导致AD的发生和发展［24］。

Glu能和GABA能系统在AD相关睡眠障碍中具有重要作用，调节这两种神经递质的水平来治疗睡眠障碍可能有助于延缓AD进展。睡眠障碍对Glu和GABA系统以及Aβ代谢清除的影响可能是AD发生发展的一个重要因素。因此，针对睡眠障碍的治疗可能有助于预防和治疗AD。

综上所述，睡眠障碍通过多种机制导致AD相关神经病理改变，睡眠通过影响Aβ生成与清除、tau蛋白聚集、LC-NE能系统功能等机制来促进AD进展。相反，AD病理又能通过某些机制促使患者发生睡眠障碍。睡眠的改变对预测AD的发病风险有一定临床意义，同时AD患者易发生睡眠障碍，对AD患者进行睡眠监测有助于控制疾病进展。目前对于AD与睡眠障碍之间相互作用的分子机制尚未完全阐明，未来需要更深入的研究探讨。