含多西环素、呋喃唑酮四联方案短疗程根除幽门螺杆菌的疗效、安全性和成本效益

左毅，何锋，赵军，林金球，粱列新，黄赞松

1 右江民族医学院研究生学院，广西百色533000；2 凭祥市人民医院内二科；3 右江民族医学院附属医院消化内科 广西病原微生物耐药防控科技创新合作基地

幽门螺杆菌（Hp）与胃炎、消化性溃疡有密切关系，并参与胃癌、胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤的发生发展。Hp感染率随着年龄增长而增加，感染年龄越小、年限越长，发生胃癌的风险越高。而根除Hp不仅能够降低消化性溃疡的复发率，胃癌发生率也明显降低［1］。因此Hp感染是目前胃癌最重要且可控的危险因子，根除Hp是胃癌的一级预防措施。目前根除Hp的主要治疗方案是质子泵抑制剂（PPI）+铋剂+两种抗生素，这些方案变化的主要是抗生素，然而常用的抗生素克拉霉素、甲硝唑及左氧氟沙星耐药率逐年上升，部分地区甚至超过50%，仅阿莫西林、四环素及呋喃唑酮的耐药率仍较低，因此临床可选择的有效抗生素不多。近年研究显示，多西环素可用于Hp治疗的初治和补救治疗，具有较高的Hp根除率，且不良反应较少。肖欣［2］报道，采用含埃索美拉唑、枸橼酸铋钾、阿莫西林、多西环素的四联方案治疗，按照意向性治疗（ITT）分析Hp根除率为81.67%，符合方案集（PP）分析根除率为85.96%。我们的前期研究发现，使用多西环素替代指南推荐的四联方案中的四环素，具有相似的Hp根除率，且不良反应更少，性价比更高［3］。但14 d疗程方案服药时间较长，部分患者难以坚持，将疗程缩短至10 d是否仍具有相似疗效目前缺少相关研究报道。本研究通过观察含多西环素、呋喃唑酮四联方案短疗程根除Hp的疗效、安全性与成本效益，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年3月—2022年3月在凭祥市人民医院经14C呼气试验确诊为Hp感染的患者。纳入标准：①临床资料完整；②年龄18～70岁，男女不限；③近1个月内未服用过铋剂、抗生素、H2受体阻滞剂和PPI。排除标准：①合并消化性溃疡严重并发症，或不能排除胃癌；②有胃肠道外科手术史；③有药物过敏史；④蚕豆病（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏）；⑤合并严重心、肺、肝、肾、脑等重要器官疾病；⑥精神疾病；⑦妊娠、哺乳期女性。共纳入符合上述标准的Hp感染患者228例，采用随机数字表法分为A、B两组。A组112例，男58例、女54例，年龄18～70（45.3±11.9）岁；B组116例，男64例、女52例，年龄18～70（44.9±11.2）岁。两组性别、年龄具有可比性。本研究经凭祥市人民医院伦理委员会审核通过（批号：20210309），患者均签署知情同意书。

1.2 含多西环素、呋喃唑酮四联方案应用 两组均采用胶体果胶铋、雷贝拉唑、呋喃唑酮、多西环素四联方案。餐前30 min口服胶体果胶铋胶囊200 mg（湖南华纳大药厂）、雷贝拉唑肠溶胶囊10 mg（珠海润都制药），餐后口服呋喃唑酮片0.1 g（山西云鹏制药有限公司）、多西环素片0.1 g（广东华南药业集团有限公司），均2次/天。A组连续服药10 d，B组连续服药14 d。

1.3 Hp根除率测算 治疗结束1个月后行14C呼气试验检查，所用仪器为海得威HUBT-20P幽门螺杆菌测试仪。以检测值50为临界值，＞50为阳性，表明根除失败；＜50为阴性，表明根除成功。应用意向性治疗分析（ITT）和符合方案集分析（PP）比较两组Hp根除率。ITT分析的总人数为所有服用了至少1次治疗药物的人数，PP分析的总人数包括按照规定完成治疗方案和随访的人数。以（Hp根除成功例数/总例数）×100%计算Hp根除率。

1.4 不良反应观察 观察两组服药期间上腹不适、腹胀、腹痛、恶心、食欲下降、味觉减退、头晕的发生情况。

1.5 成本—效果分析 使用成本—效果比值（C/E）评价经济效益。1例患者根除Hp所需费用的C/E=1例患者完成1个疗程的药物总费用/Hp根除率；获得1个Hp根除百分点所需费用的C/E=1例患者完成1个疗程的药物总费用/（Hp根除率×100）。药品价格按照凭祥市人民医院2022年3月的价格标准进行计算，胶体果胶铋胶囊每粒100 mg，0.540元；雷贝拉唑肠溶胶囊每粒10 mg，3.440元；呋喃唑酮片每片0.1 g，0.085元；多西环素片每片0.1 g，0.195元。Hp根除率以PP分析获得的根除率为准。C/E越小，代表单位效果所需成本越低，则该方案越有益。

1.6 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件。分类变量以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher' s精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组Hp根除率比较 A组失访6例（5.36%）、B组失访8例（6.90%），两组失访率比较无统计学差异（P＞0.05）。ITT法分析A组Hp根除率为87.50%（98/112），B组为85.34%（99/116）。两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；PP法分析A组Hp根除率为92.45%（98/106），B组为91.67%（99/108），两组比较差异亦统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组不良反应比较 A组出现头晕5例、上腹不适6例，不良反应发生率为10.38%；B组分别为4、10例及12.96%。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组不良反应均为轻度，未出现其他明显不良反应。

2.3 两组C/E比较 A组每例患者一个疗程的药品费用为96.00元，B组每例患者一个疗程的药品费用为134.40元，A组药品费用低于B组。A组1例患者根除Hp所需费用的C/E为103.84（96.00/92.45%），获得1个Hp根除百分点所需费用的C/E为1.04（96.00/92.45）；B组分别为146.61（134.40/91.67%）、1.47（134.40/91.67）。A组C/E低于B组，即达到同样的Hp根除效果，10 d疗程方案所需成本更低。

3 讨论

据调查，我国居民Hp感染率约为50%［4］。Hp高感染率导致胃癌高发，根除Hp治疗对在我国显得尤为重要。随着对Hp的研究逐渐深入，根除Hp的方案也在不断优化。2000年，全国幽门螺杆菌科研协作组首次提出PPI/H2受体阻滞剂（H2RA）/铋剂+两种抗生素的三联疗法，对于首次根除失败的患者可以改用PPI+铋剂+两种抗生素的四联方案［5］；2003年，中华医学会消化病学分会明确提出一线治疗方案为PPI/H2RA+两种抗生素［6］。2007年，随着人们对H2RA认识的加深，H2RA不再被推荐用于根除Hp治疗，PPI+两种抗生素的三联疗法成为标准治疗方案［7］。然而不规范的Hp治疗导致耐药菌株出现，经典三联疗法的Hp根除率不断下降，到了2012年，包含经典铋剂四联方案的5种治疗方案重新得到重视［8］。2017年，增加了两种含铋剂四联方案，即PPI+铋剂+阿莫西林+甲硝唑方案和PPI+铋剂+阿莫西林+四环素方案［9］。上述7种方案组成了目前我国Hp感染的主要治疗方案。但由于抗生素滥用导致Hp耐药愈发明显，寻找更加有效的根除方案是临床急需解决的一大难题，非铋剂四联方案、益生菌辅助治疗、中医中药辅助治疗、高剂量二联疗法、Hp疫苗等均在不断探索中。理想的Hp根治方案应当具备：Hp根除率＞90%；耐药率低；药物无明显不良反应；患者具有良好的依从性；疗程以7～14 d为宜；药物价格便宜［10］。有学者指出，在抗生素耐药率高的大背景下，铋剂四联方案仍是我国Hp根除的一线治疗首选，高剂量二联疗法可以作为一线治疗［11］。Meta分析显示，铋剂四联方案平均Hp感染根除率为81.3%［12］。

多西环素是1967年合成的四环素类抗生素，其抗菌活性是四环素的4～8倍，同时对Hp耐药率低。已有研究显示，含多西环素的四联方案具有较高的Hp根除率。CICCAGLIONE等［13］研究发现，含多西环素、阿莫西林、埃索美拉唑、枸橼酸铋钾四联方案的Hp根除率在90%左右，证明含多西环素四联方案可作为一线方案在临床应用。我们的前期研究发现，使用多西环素代替共识报告推荐的四环素，与呋喃唑酮组成新的四联方案，能够取得相同的疗效，且性价比更高、不良反应更轻微，另外药物也更加容易获得，基本满足理想根除方案所应具备的条件。

朱振坤等［14］采用临界点琼脂稀释法对225例Hp感染患者进行药敏检测，结果显示，Hp对多西环素的耐药率为2.22%，对呋喃唑酮的耐药率为0～1%［15］，因此联合这两种低耐药抗生素可以获得更高的Hp根除率。李生等［16］报道，含多西环素、呋喃唑酮方案对Hp感染补救治疗Hp的PP根除率为87.93%，ITT根除率为85.00%，显著高于阿莫西林胶囊+呋喃唑酮片方案的71.93%和68.33%。但我们在临床治疗中通过电话随访发现，含多西环素、呋喃唑酮方案14 d疗程的患者依从性不高，不少患者经常忘记服药，尤其是在治疗10 d以后，在无监督情况下难以完成14 d规范用药。缩短疗程则可提高患者的依从性，能让更多患者自觉、规范完成治疗。洪丽莉等［17］报道，含多西环素、呋喃唑酮四联方案10 d疗程ITT根除率达87.12%，PP根除率达92.63%。本研究结果显示，A、B两组采用含多西环素、呋喃唑酮四联方案分别进行10 d与14 d疗程的Hp根除治疗后，均获得90%以上的根除率，达到了理想的根除效果。

呋喃唑酮和多西环素的不良反应主要出现在胃肠道、血液系统及神经系统，表现为恶心、腹部不适、头晕头痛、溶血等，与用药剂量及用药时间相关。本研究结果显示，在根除Hp治疗的剂量及疗程内，两组不良反应发生率均较低，患者均未出现严重不良反应，A组由于疗程缩短，不良反应发生率稍低。虽然两组不良反应比较差异无统计学意义，但用药剂量减少可在一定程度上降低药物的潜在危害，因此10 d疗程更符合用药原则，更利于患者的健康。

治疗成本和治疗效果是评价一种治疗方案优劣的重要因素，通过对比C/E，取得相同疗效所需的成本越低，对患者越有利。本研究结果显示，A组治疗费用更低，仅占B组的71.4%，不管从根除1例患者的Hp所需费用，还是从获得1个Hp根除百分点所需费用来计算，A组的C/E均低于B组。这表明达到同样的Hp根除效果，10 d疗程方案所需成本更低，具有明显的经济效益；同时疗程缩短后患者更愿意配合完成治疗，依从性提高。

综上所述，含多西环素、呋喃唑酮四联方案在根除Hp治疗中，10 d疗程与14 d疗程具有相同的疗效，但10 d疗程成本更低，患者依从性更高，具有临床推广价值。