疏肝利胆汤治疗老年患者腹腔镜下胆囊切除术后慢性腹泻的临床疗效

屈卫龙，丁晓雯，乔 楠，林 松

在我国，约有5%的人群患有慢性腹泻[1]，而在胆囊切除术后的人群中，慢性腹泻比例更是高达15%～25%[2]。在胆囊切除手术后，慢性腹泻已成为常见的并发症之一。胆囊切除术后腹泻患者主要以大便次数增多、质稀及腹痛为临床表现，油腻饮食后明显，严重影响术后康复进程和生活质量[3]。腹腔镜下胆囊切除术（LC）已成为胆囊切除术的主要术式，虽然LC的出现给胆囊切除术带来了进步，但术后胆汁失去了浓缩、贮存和定期排出功能，不能消化高脂、高蛋白食物，消化不良、腹胀、腹泻的发生率明显增加[4]，60 岁以上的老年患者病情更为严重[5]。胆囊切除术后腹泻常规治疗以对症止泻、调节肠道菌群治疗为主，大部分患者能够迅速起效，明显缓解腹泻，但仍有20%～30%左右的患者疗效不佳，更有甚者，可进展为慢性迁延性腹泻[6]。中医药在腹泻的治疗上独具特色，通过调节肠道菌群起到治疗作用[7]。疏肝利胆汤用于LC 手术后的辅助治疗，具有疏肝利胆、清热利湿、健脾益胃的功效[8]，是南通市中医院的普外科验方。本研究对较易出现临床症状的老年患者进行疏肝利胆汤联合双歧杆菌三联活菌胶囊等方法的中西医结合治疗，并对临床疗效进行观察，现将研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取南通市中医院普外科2022 年1 月—12 月收治的行腹腔镜胆囊切除术的老年患者共263 例，门诊随诊术后出现腹泻共68 例，占比约25.86%。符合本研究纳入及排除标准的共60 例，按随机数字表法分为治疗组和对照组，每组30 例。两组患者在年龄、术后腹泻时间、腹泻病程、性别方面差异无统计学意义，具有可比性（P>0.05，表1）。研究方案经南通市中医院伦理委员会批准（审批号：通中院[2020]字010）。

表1 两组一般资料比较

1.2 诊断、纳入标准及排除标准 腹泻诊断标准参照《实用内科学》中关于腹泻的诊断标准[9]。纳入标准：1）LC 术后患者；2）符合腹泻诊断标准，且病程1月以上；3）年龄60～80 岁；4）治疗前停用治疗腹泻的相关药物；5）能够坚持治疗不中断者；6）对本研究知情同意。排除标准：1）术前有慢性腹泻病史；2）素食者；3）患有炎症性肠病、肠易激综合征等其他导致腹泻的疾病者；4）合并肝、肾、造血系统及内分泌系统等严重疾病者；5）对研究药物过敏者；6）临床资料不全者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 给予双歧杆菌三联活菌胶囊（上海上药信宜药厂有限公司，国药准字：S10950032）口服，3 粒/次，2 次/d，盐酸洛哌丁胺胶囊（商品名：易蒙停，西安杨森制药有限公司生产，国药准字H10190085）口服，1 粒（2 mg）/次，2 次/d，疗程3个月。

1.3.2 治疗组 在对照组基础上予疏肝利胆汤免煎剂（柴胡、法半夏各12 g，郁金、制香附、紫苏梗、茯苓、黄芩、焦栀子、炒赤芍、炒枳壳、炒白术、紫丹参各10 g，厚朴、生甘草各6 g，蒲公英、金钱草各30 g，江阴天江药业提供）口服，300 mL 水冲服，每日1剂，早晚分服，疗程3 个月。

1.4 观察指标

1.4.1 中医疗效判定标准 根据文献[10]制定，于疗程结束后判定。疗效评价采用尼莫地平法，疗效指数=（治疗前评分－治疗后评分）/治疗前评分×100%[11]，见表2。

表2 中医临床疗效判定标准

1.4.2 临床症状评分 于治疗前后统计临床症状，根据主要项目便次、腹痛、腹胀、恶心呕吐、食欲减退进行评分[12]：无0 分、轻度2 分、中度4 分、重度6 分。

1.4.3 肠道菌群测定 治疗前后测定双歧杆菌、乳酸杆菌、大肠埃希菌及肠球菌数值，将新鲜粪便0.5 g与0.9%氯化钠溶液混匀，制成10-1，10-3，10-5，10-7及10-9倍稀释液，取每种稀释液各0.5 mL 接种于培养基上，采用活菌平板计数法，菌群计数单位以每克粪便湿重中菌落形成单位（CFU）的对数值表示。

1.4.4 肠道分泌型免疫球蛋白A（sIgA）及血清D-乳酸 分别于治疗前和治疗后采用透射比浊法检测肠道sIgA 水平，采用酶学分光光度法检测血D-乳酸水平。

1.4.5 血清胃肠道激素 采用酶联吸附法（ELISA）检测血清胃泌素（GAS）、胆囊收缩素（CCK）、血管活性肠肽（VIP）、5-羟色胺（5-HT）、神经肽（NPY）水平，操作严格按照试剂盒说明书执行。

1.4.6 安全性指标 肝功能、肾功能、空腹血糖、电解质、凝血指标。

1.4.7 不良反应 记录治疗过程中出现的不良反应。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0 软件进行统计分析，分类计数资料用卡方检验，计量资料符合正态分布者，以x±s 描述，符合方差齐性者，组间比较采用成组t检验，组内比较采用配对t检验；不符合正态分布或符合正态分布而方差不齐者的计量资料，进行对数转换，并再次进行正态性检验，若服从正态分布则比较方式同前，不符合正态分布的计量资料以M（P25,P75）描述，组内比较采用符号秩和检验，组间对照采用Wilcoxon 秩和检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组中医疗效判定结果比较 治疗组总有效率（96.66%）高于对照组（76.66%），差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组中医疗效判定结果比较

2.2 两组临床症状评分比较 治疗前两组各项指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗前后比较，治疗组各项指标较前均有改善，差异有统计学意义（P<0.05）；对照组便次、腹痛、腹胀、恶心呕吐较前改善，差异有统计学意义（P<0.05），食欲减退较治疗前无改善（P>0.05）；治疗后比较，治疗组指标改善较对照组更明显，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 两组临床症状评分比较

2.3 两组肠道菌群测定结果比较 治疗前两组肠道菌群比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗前后比较，两组各项指标较前均有改善，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后比较，治疗组指标改善较对照组更明显，差异有统计学意义（P<0.05），见表5。

表5 两组肠道菌群测定结果比较（logCFYU·g-1）

2.4 两组肠道sIgA 及血D-乳酸比较 治疗前两组肠道sIgA、血D-乳酸比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗前后比较，两组指标较前均有改善，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后比较，治疗组血D-乳酸下降较对照组更明显，肠道sIgA 上升较对照组更明显，差异有统计学意义（P<0.05），见表6。

表6 两组肠道sIgA 及血D- 乳酸比较

2.5 两组血清胃肠激素比较 治疗前两组血清胃肠激素比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗前后比较，两组各项指标较前均有改善，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后比较，治疗组指标改善较对照组更明显，差异有统计学意义（P<0.05），见表7。

表7 两组血清胃肠激素比较（pg/mL）

2.6 安全性指标 两组患者治疗前后均未出现尿粪常规、肝功能、肾功能、空腹血糖、电解质的异常。

2.7 不良反应 两组患者均未出现不良反应事件。

3 讨论

二十一世纪以来，我国正式进入老年社会。胆囊结石是普外科常见病，胆囊切除术是治疗胆囊结石行之有效的方法。老年人胃肠功能逐渐衰退，胆囊切除术后腹泻发生率更高，且恢复较年轻人慢。中医认为胆囊切除术后腹泻属“泄泻”范畴，肝胆互为表里，肝胆的疏泄功能共同影响胆汁排泄。若胆去则胆汁贮藏排泄功能障碍，则反之影响肝的疏泄功能，导致肝胆气郁。胆汁的生理作用为辅助消化水谷，胆汁排泄异常致水谷不能消化吸收，后天摄入不足，脾胃为后天之本，后天不足致脾胃虚弱，影响脾胃消化吸收功能，且脾主升清，胃主通降，一升一降负责条畅气机。若脾胃虚弱，则气机失调，引起通降失常。故治应疏肝利胆与健脾和胃并重，这与《外科正宗》中重视脾胃思想不谋而合。近年来，研究证实中医药可以调节肠道菌群，并可通过调节肠道菌群治疗慢性腹泻[13]，更可以通过调节自主神经、控制炎症、促胃肠动力等治疗胆囊切除术后腹泻[14]，这些是中医药治疗胆囊切除术后的潜在作用机制。疏肝利胆汤为我科协定方，用于胆囊切除术后的腹泻治疗，方中柴胡行气疏肝，合制香附、郁金疏肝解郁行气；茯苓、半夏健脾和胃、止呕降逆；紫苏梗、厚朴行气宽中；炒枳壳、炒白术健脾消食、行气化湿；蒲公英、黄芩、焦栀子清热解毒，清胃肠之火；紫丹参、炒赤芍清热凉血、散瘀止痛；金钱草清热解毒、利尿通淋，生甘草调和诸药。方中有小柴胡汤和胃降逆之意，亦有枳术丸健脾行气之功；有茯苓半夏汤健脾和胃止呕之意，亦有半夏厚朴汤行气宽中之功。全方兼顾胆囊切除术后患者腹泻、腹痛、腹胀、恶心呕吐、食欲不振诸证，共奏疏肝利胆、健脾和胃之功。

本研究显示，纳入的两组LC 术后腹泻患者治疗前均存在一定程度的腹泻、腹痛、腹胀、恶心呕吐、食欲不振症状。胆囊切除术后引起腹泻的原因比较复杂，发病机制没有完全明确。胆汁酸排放和吸收异常是胆囊切除术后腹泻最常见的病因，研究表明，八成的胆囊切除术后腹泻患者可能为胆汁酸性腹泻（bile acid diarrhea，BAD）[15]。胆囊切除患者失去胆囊贮藏、浓缩胆汁功能，胆汁正常于进餐时分泌的节律被打乱，进入肠道后出现吸收紊乱。且胆汁未经胆囊浓缩，导致进入肠道的胆汁酸浓度过低，无法帮助脂类食物消化，引起腹泻[16]。两组患者厌氧菌减少、需氧菌增多，提示患者存在肠道菌群失调，这是由于低浓度的胆汁酸使需氧菌无法抑制，导致厌氧菌数量降低，引起肠道菌群失调[17]。主要表现为双歧杆菌和乳酸杆菌数量大幅减少，肠球菌、大肠埃希菌等有害细菌数量增加，且老年人表现的更为明显[5]。肠道菌群失调抑制肠道sIgA 等免疫相关物质分泌，导致免疫失调，肠道抗感染能力降低[18]。肠道黏膜屏障功能受损，肠道固有细菌酵解产生D-乳酸，因此其水平高低直接体现肠道黏膜屏障功能[19]，而肠道菌群比例失调和肠道免疫功能紊乱是腹泻进一步发展的常见机制[20]。本研究中肠道sIgA 降低及血D-乳酸升高提示LC 术后腹泻患者存在肠道免疫抑制和黏膜屏障损害，这与相关临床报道相符。胃肠道激素水平异常导致的胃肠道功能紊乱也是胆囊术后腹泻的重要因素[21]。本研究中患者胃肠道激素水平异常提示患者存在胃肠道功能紊乱，胃泌素水平升高刺激胃酸和胃蛋白酶的生成、促进肠蠕动，从而致肠道痉挛或腹泻[22]。血管活性肠肽分泌过多则导致水、电解质丢失，促进腹泻发生[23]。胆囊收缩素水平在胆囊切除术后升高，影响胃肠道功能，导致腹泻发生[24]。5-羟色胺能够加快胃肠道蠕动，促进电解质剂水分的分泌，导致腹泻[25]。神经肽通过与肠黏膜下神经节周围性乙酰转移酶相结合抑制胃肠道蠕动[26]。经治疗，治疗组各症状评分均有改善，且优于对照组，治疗组中医临床有效率显著高于对照组，这说明疏肝利胆汤能够有效改善胆囊切除术腹泻患者的临床症状，也体现了中医药治疗在改善临床症状方面的优势；两组均能在一定程度上升高肠道sIgA、降低血D-乳酸，增加厌氧菌数量、减少需氧菌数量，降低GAS、CCK、VIP、5-HT 水平，升高NPY 水平，且治疗组的效果更明显。说明疏肝利胆汤治疗胆囊术后腹泻与其修复肠道黏膜、抑制肠道免疫、调节肠道菌群、改善胃肠道功能的作用有关。两组均未见安全性指标异常及不良反应，提示疏肝利胆汤治疗胆囊切除术后腹泻安全无副作用。

综上，疏肝利胆汤治疗胆囊切除术后腹泻，能够改善临床症状、修复肠道免疫及黏膜屏障、调节肠道菌群及胃肠道激素水平，且安全有效，值得推广。