关于姜黄-银杏叶组分中药治疗肾脏纤维化的理论探讨

耿华杰 李囿松

慢性肾脏疾病是继心脑血管疾病、糖尿病和肿瘤之后又一严重威胁人类健康的疾病，截至2020年，我国慢性肾脏病发病率已达10.8%，患病人数约为1.19亿［1］。肾脏纤维化是所有慢性肾脏疾病（包括原发、继发性肾小管、肾间质、肾小球以及肾脏移植慢性排斥性病变）向终末期肾脏疾病进展的共同病理改变，肾脏纤维化包括肾小管纤维化、肾小球纤维化及肾间质纤维化［2］。终末期肾病严重影响了患者的生活质量及生命健康，而目前对此病的治疗并没有有效的措施，临床上只能依赖血液透析、肾移植等来维持生命，医疗费用巨大且患者生活质量不高。因此，及早控制慢性肾脏病的发展尤为重要。中药治疗肾脏纤维化有其独特优势，当前相关研究已涉及中药复方、单味中药及中药单体。临床实践中发现姜黄配伍银杏叶能延缓肾衰竭，改善肾脏纤维化。因此，笔者基于组分中药对姜黄-银杏叶治疗慢性肾脏纤维化的作用特点进行了分析和探讨。

1 中医对肾脏纤维化的认识

1.1 痰瘀互结是肾脏纤维化的病理基础肾脏纤维化由慢性肾脏病迁延不愈形成，慢性肾脏病以腰痛、少尿、无尿、水肿、蛋白尿等为主要临床表现，属中医学“腰痛”“水肿”“尿血”“癃闭”“肾劳”“关格”等范畴。中医认为本病病机为“本虚标实”，本虚以脾肾气虚为主，而标实则以瘀血、痰浊、水湿、浊毒等为主。《明医杂著》云：“痰之本，水也，原于肾；痰之动，湿也，主于脾。”病久脾肾虚衰，脾不运水，肾虚气化无力，水液运化失常而致痰饮内停，阻滞气机，气滞血瘀，而成痰瘀互结。

近年来，诸多医家基于痰瘀互结提出肾脏纤维化微型癥积理论。历代医家都曾讨论过癥积的成因，《景岳全书·积聚》中强调“壮人无积，虚人则有之，脾胃怯弱，气血两虚，四时有感，皆能成积”，可见正虚是导致癥积形成的重要因素。王清任在《医林改错》中进一步提出，“无论何处，皆有气血，气无形不能结块，结块者必有形之血也。血受寒则凝结成块，血受热则煎熬成块”；《血证论·瘀血》亦指出“瘀血在经络脏腑之间，则结为癥瘕”，可见瘀血是形成癥积的关键。瘀血已成，阻滞经脉，气机不畅，影响气化功能使水液停聚而成痰饮。痰源于津，瘀本于血，津与血同出一源，瘀血与痰饮相互资生又相互影响，易成痰瘀互结而阻于肾络，日久成积，正如《丹溪心法要诀》所言“积者，有形之邪，或食、或痰、或血，积滞成块”。因此，痰瘀互结是肾脏纤维化微型癥积的病理基础。

现代各医家对肾脏纤维化的中医病机有不同的阐述。卢跃卿教授［3］指出，虚、瘀、浊、毒是慢性肾衰竭和肾脏纤维化的四大病理要素。杨洪涛教授［4］认为瘀血、顽痰、浊毒痹阻肾络，肾络瘀阻贯穿慢性肾衰竭及肾脏纤维化的始终。李顺民教授［5］认为慢性肾衰竭及肾脏纤维化的病机是瘀血阻滞，肾络瘀阻。张史昭［6］从中医角度认为肾络瘀阻是肾脏纤维化的主要本质之一，肾络瘀阻的程度可反映肾脏纤维化的程度。叶景华［7］认为慢性肾脏纤维化之机制主要为瘀血与痰湿毒邪互结，治疗应着重化瘀解毒化痰、扶正消肿散结。可见，痰瘀互结是肾脏纤维化的主要病理基础，而活血化瘀、行气消积在肾脏纤维化的中医诊治中尤为重要。

1.2 姜黄-银杏叶药对配伍意义姜黄味辛、苦，性温，有破血行气、通经止痛的功效。《唐本草》提到姜黄“主心腹结积，疰忤，下气破血，除风热，消痈肿。功力烈于郁金”。银杏叶味甘、苦、涩，性平，有活血化瘀、通络、化浊降脂的功效。《全国中草药汇编》指出银杏叶可“活血止痛”。中医认为“气为血之帅，血为气之母”，“气”推动津血在周身的运行，气血流畅则津血并行，气机失调则痰瘀内盛，浊毒瘀阻，导致肾脏纤维化的形成。姜黄配伍银杏叶有活血化瘀、行气消积的功效。两药配伍可增强行气活血消积作用，有效延缓慢性肾脏纤维化（微型癥积）的形成。

2 现代医学对肾脏纤维化的认识

纤维化是伤口愈合的病理过程，其特征是损伤、炎症、肌成纤维细胞的活化和迁移，以及基质的重塑和沉积。同肝硬化、心肌病和特发性肺纤维化的病理生理学原理一样，慢性肾脏病进展后期也会出现肾脏纤维化。现代医学认为肾脏纤维化是肾实质内瘢痕的堆积，是几乎所有慢性和进行性肾病的常见组织学终点。

查阅文献发现可以将肾脏纤维化的始动因素归结为炎症作用，具体表现为炎性介质的释放和炎性细胞的浸润。巨噬细胞是关键的炎症细胞之一，在肾组织中被激活后分泌的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）等炎性介质在与多种信号通路或蛋白共同作用下加重炎症反应，导致肾间质纤维化［8］。转化生长因子-β(TGF-β)是大多数慢性肾脏病中导致纤维化的主要因素，其通过激活典型(基于smad)和非典型(非基于smad)的信号通路诱导肾脏纤维化，导致细胞外基质(ECM)的大量产生、抑制ECM 的降解和激活肌成纤维细胞［9］。肾脏纤维化的特征是细胞外基质（ECM）的病理性沉积，其过度堆积会破坏肾实质［10］。ECM 的主要成分——纤维连接蛋白（Fibronectin，FN）、胶原蛋白（Collagen，Col）、层粘连蛋白（Laminin，LN）等中存在活化的肾间质成纤维细胞［11］。此外，肾小管细胞上皮间充质转化（EMT）通过产生增加肌成纤维细胞数量促进纤维化疾病的进展，同时，通过导致上皮细胞的丢失导致肾组织结构的破坏［12］。众所周知，肾脏异常在各种病理刺激下通过多种机制诱发活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生，ECM 的积累、炎症浸润等都与氧化应激（Oxidative stress，OS）有关［13］。此外，也有一些研究显示细胞因子如结缔组织生长因子(CTGF)［14］、TNF-α 和信号通路如TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin 和Hedgehog［15］等亦参与肾脏纤维化。

3 姜黄-银杏叶组分中药治疗肾脏纤维化的现代研究

3.1 组分中药的特点及优势组分中药是在现代科研思路指导下，采用现代药物分析技术，以传统医药理论为基础，遵循方剂配伍原则与理论，对传统方剂、药对中有效成分最优化组合而形成的新型中药。组分中药实现了从饮片配伍到组分配伍的转变，具有高效、靶点明确、质量可控、安全等优势。

3.2 姜黄、银杏叶主要有效成分对肾脏纤维化机制研究姜黄的主要活性成分是姜黄素。现代研究发现姜黄素可以抗氧化、抗炎、抑制细胞外基质沉积及肾小管上皮细胞间充质转化，从而延缓肾脏纤维化。银杏叶提取物从银杏叶中提取，具有抗炎、抑制细胞外基质沉积、抑制肾小管上皮细胞间充质转化的作用。检索2015年1月至2021年12月维普、中国知网、万方、PubMed 数据库的文献，将姜黄素、银杏叶提取物抗肾脏纤维化的具体机制进行总结，见表1。

表1 姜黄、银杏叶有效成分对肾脏纤维化机制研究

姜黄素、银杏叶提取物除防治肾脏纤维化外对肺、肝、心脏纤维化也有一定的抑制作用。作为姜黄的主要有效成分，姜黄素可以防治心脏纤维化，其机制 与 调 控NRF2/DDAH/NO、TGF- β/Smads、JAK2/STAT3、p38MAPK［17，35-36］等信号通路有关，还可以通过调控p-65/NF-κB 通路及MCP-1、miR-199 及miR-200 因子的表达和抑制肝星状细胞的自噬［17，37-39］延缓肝纤维化。此外，姜黄素还可抑制肺组织中TGF-β1、CTGF、NF-κB 蛋白的表达［40-42］，从而防治肺纤维化。银杏叶的有效成分银杏叶提取物可通过调节α-平滑肌肌动蛋白、p-ERK1/2、I型胶原（ColⅠ）和MMP-9蛋白的表达抑制心脏纤维化［32，43-44］，通过调控TGF-β1、PDGF、MMP-9 与NF-κB 的表达［32］防治肺纤维化，还可 以 通 过 调 节Nrf2/HO-1、Bcl-2/Bax、TGF-β1 与TIMP1的表达［32，45］抗肝纤维化。

4 讨论

现代医学研究表明肾脏纤维化的发病机制与多种因素有关，如炎症、转化生长因子-β、ECM 的异常堆积、肾小管细胞上皮间充质转化、氧化应激等。查阅文献发现姜黄素和银杏叶提取物均可通过抑制肾脏炎症、抑制上皮细胞向间质转化、减少肾脏ECM 沉积等达到抗肾脏纤维化的目的，据此推测姜黄素与银杏叶提取物按比例配伍可协同作用于肾脏纤维化，达到抑制慢性肾脏病进展的效果，但其具体机制有待进一步研究完善。

慢性肾脏病以脾肾气虚为主，痰瘀互结为标，痰瘀是机体气血津液运化障碍的病理产物。姜黄-银杏叶为活血消积药对，因此推测其机制可能是通过改善肾脏循环而延缓肾脏纤维化。目前防治肾脏纤维化的组分中药有大黄酸-姜黄素［46］，黄芪甲苷-丹参多酚酸A［47］等，都能在使用最低剂量药物的基础上较好地控制肾脏纤维化的进展。

组分中药是在传统中药上的一种创新，其在中医理论指导下，在临床用药经验基础上，明确组效关系，以效应配伍为基础，进行配伍配比优化，开拓了中医药治疗新的模式。规范、高效、安全的中药活性成分的提取分离技术，是研制组分中药的重要环节。随着现代科学技术的发展，中药活性成分的提取分离、分析优化及安全性评价等均已达到新的高度［48］，为组分中药的研究提供了技术支持。因此，组分中药研究将可能成为中医药现代化的主要方法。

本文仅对姜黄素-银杏叶提取物防治肾脏纤维化进行了理论探讨，下一步可结合网络药理学等技术开展对应的病理研究或动物实验来印证姜黄-银杏叶组分中药对肾脏纤维化的作用机制，为中药临床治疗肾脏纤维化提供新的治疗靶点。