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琥珀导赤汤联合膀胱药物灌注治疗湿热型间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征33 例临床研究

2023-10-17盛一帆余琪伟王省博吴余凡姚林亚曾学明

江苏中医药 2023年10期
关键词:尿急尿频琥珀

盛一帆 余琪伟, 王省博 吴余凡 姚林亚 张 曦 曾学明

(1.昆山市中医医院,江苏昆山 215300;2.南京中医药大学第一临床医学院,江苏南京 210029)

间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(interstitial cystitis/bladder pain syndrome,IC/BPS)是一种病因未明的以膀胱或盆底疼痛为主要特征的疼痛综合征,临床表现为尿频、尿急、夜尿增多等下尿路症状,伴膀胱充盈引起的疼痛或不适,排尿后减轻[1]。近年来相关指南指出,95%的IC/BPS发生于40岁左右的中年女性,其在接受临床诊断时不得不进行多次膀胱镜检查和膀胱组织活检以确诊,部分患者表现出明显的尿路上皮改变(膀胱壁出现出血点或Hunner's溃疡)[2]。由于该病的病因病机尚不明确,治疗方法大多以缓解症状及预防疾病进展为主,尚无特效药物,故而疗效欠佳,症状易反复,给患者带来了巨大痛苦,严重影响生活质量[3]。

《金匮要略·消渴小便不利淋病脉证并治》[4]有言:“淋之为病,小便如粟状,小腹弦急,痛引脐中。”淋证是以小便淋漓不畅、小腹拘急引痛为主症的疾病,根据IC/BPS症状特点及疾病演变过程,可将其归于中医学“淋证”范畴[5]。琥珀导赤汤出自孟河医派代表人物费伯雄所著《医醇賸义》,用于治心经之火移于小肠导致的溲溺淋浊伴涩痛之症[6]。笔者团队经过长期临床实践发现,在膀胱药物灌注治疗基础上加用琥珀导赤汤口服能显著提高IC/BPS临床疗效,提升患者生活质量。本研究观察了琥珀导赤汤联合膀胱药物灌注治疗对湿热型IC/BPS患者疼痛视觉模拟评分法(VAS)评分、盆腔痛和尿频/尿急患者症状(pelvic pain and urgency/frequency,PUF)评分及尿源神经生长因子(nerve growth factor,NGF)等指标的影响,并与单用膀胱药物灌注治疗的患者进行疗效比较,现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2021 年4 月至2023 年3 月于昆山市中医医院就诊的湿热型IC/BPS患者71 例,按随机数字表法随机分为治疗组36 例与对照组35例。治疗组失访3 例,对照组失访2 例,最终2 组各完成33 例。治疗组男3 例,女30 例;年龄46~77岁,平均年龄(60.37±5.17)岁;病程9~66 个月,平均病程(14.79±1.62)个月。对照组男2 例,女31 例;年龄47~75 岁,平均年龄(61.52±5.32)岁;病程9~68 个月,平均病程(14.91±1.66)个月。2组患者性别、年龄、病程等一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经昆山市中医医院伦理委员会审核批准(批号:KZY2020-09)。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照美国国立糖尿病、消化与肾脏疾病研究所(NIDDK)制定的IC/BPS西医诊断标准[7]。需满足以下条件:(1)有尿频、尿急、膀胱疼痛等症状;(2)向膀胱灌注生理盐水使其压力达到80 cmH2O(1 cmH2O≈0.098 kPa)且持续3 min,3个及以上象限每个象限出现10个及以上出血点。有以下任意1项可排除本病:(1)当患者清醒时膀胱容量>350 mL,且当膀胱容量达到150 mL时无强烈的尿急感;(2)症状持续时间<9个月;(3)患者未出现夜尿增多;(4)患者服用抗胆碱能、抗痉挛、抗炎以及抗微生物药物后可使症状缓解;(5)患者白天清醒时未出现尿频现象;(6)3个月内有膀胱或前列腺细菌感染;(7)有输尿管或膀胱结石;(8)有阴道炎或活动性生殖器疱疹;(9)有生殖系统肿瘤;(10)尿道憩室;(11)有放射、结核、化学性膀胱炎;(12)膀胱良性或恶性肿瘤;(13)年龄<18岁。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中医内科学》[8]中“湿热型”淋证制定中医诊断标准。主症:尿频,尿急,淋沥涩痛,尿黄灼热。次症:腰胀痛,口苦,小腹坠胀,五心烦热,神疲乏力。舌脉:舌质淡、苔黄腻,脉滑数或弦数或沉。凡具备主症2项、次症3项,结合舌脉即可诊断。

1.3 纳入标准 符合湿热型IC/BPS中西医诊断标准;年龄19~80 周岁;病程3 个月以上;近1 个月内未使用抗生素及其他药物治疗;患者及家属知情同意,愿意接受本研究的治疗方法,并签署知情同意书。

1.4 排除标准 有泌尿系肿瘤病史;合并心脑血管、肝肾、造血和内分泌系统严重疾病者;有神经精神系统病变,或智力、行为障碍不能给予充分知情同意者;怀疑或确有酒精、药物滥用病史者;过敏体质者;同时参与其他临床试验者。

2 治疗方法

2.1 对照组 予膀胱药物灌注治疗。患者取截石位,会阴部常规消毒后插入F6导尿管行膀胱药物灌注。灌注液组成:注射用低分子肝素钠(江苏万邦生化医药集团有限责任公司,国药准字H32020612,规格2 mL∶12 500 U)37 500 U;2%利多卡因(湖北天圣药业有限公司,国药准字H42021839,规格5 mL∶0.1 g)10 mL;5%碳酸氢钠(江苏正大丰海制药有限公司,国药准字:H32026207,规格250 mL∶12.5 g)10 mL。用0.9%生理盐水将上述3种药物配制成50 mL的混合液,每周灌注1次。

2.2 治疗组 在对照组治疗的基础上加用琥珀导赤汤颗粒剂口服,药物组成:琥珀3 g,生地黄15 g,天冬10 g,麦冬10 g,潼木通3 g,淡竹叶10 g,丹参10 g,牡丹皮6 g,赤芍10 g,灯心草3 g,甘草梢3 g。颗粒剂由昆山市中医医院药房提供。每日1剂,分上午、下午冲服。

2组疗程均为8周。

3 疗效观察

3.1 观察指标

3.1.1 疼痛VAS评分 采用VAS评分评价2组患者治疗前后耻骨及会阴部疼痛水平,分值为1~10分,分数越高代表疼痛程度越高。

3.1.2 PUF评分 采用PUF评分评价2组患者治疗前后盆腔疼痛、尿频/尿急症状严重程度及困扰程度,共35分,分数越高代表症状越严重。

3.1.3 O’Leary Sant间质性膀胱炎症状指数(interstitial cystitis symptom index,ICSI)及问题指数(interstitial cystitis problem index,ICPI)采用ICSI、ICPI评价2组患者治疗前后膀胱炎症状严重程度。其中ICSI主要评估尿频、尿急、夜尿次数、膀胱疼痛等症状的严重程度,共20分,分值越高代表症状越严重;ICPI主要评估患者受尿频、尿急、夜尿次数、膀胱疼痛等症状的困扰程度,共16分,分值越高代表受困扰程度越大。

3.1.4 尿源NGF水平 于治疗前后取2组患者清洁中段晨尿标本,采用酶联免疫吸附法(ELISA法)检测尿液中NGF水平,试剂盒购自杭州联科生物技术股份有限公司。

3.2 疗效判定标准 参考《中医病证诊断疗效标准》[9]中“热淋”的疗效评定标准拟定。临床控制:患者尿频、尿急、盆腔疼痛基本消失,ICSI及ICPI评分降低幅度≥30%。显效:患者尿频、尿急、盆腔疼痛明显改善,ICSI及ICPI评分降低幅度≥20%、<30%。有效:患者尿频、尿急、盆腔疼痛均有好转,ICSI及ICPI评分降低幅度≥10%、<20%。无效:患者尿频、尿急、盆腔疼痛无明显改善,甚至出现症状加重,ICSI及ICPI评分降低幅度<10%。总有效率(%)=(临床控制例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

3.3 统计学方法 采用SPSS 29.0软件进行统计学分析。本研究所有计量资料均符合正态分布,以均值±标准差(x-±s)表示,组内比较采用配对样本t检验,组间比较采用独立样本t检验;计数资料以例/%表示,比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

3.4 治疗结果

3.4.1 2 组患者治疗前后疼痛VAS评分及PUF评分比较 治疗前2组患者疼痛VAS评分、PUF评分比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后2组患者上述评分均较治疗前明显降低(P<0.05),治疗组明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 治疗组与对照组患者治疗前后疼痛VAS评分及PUF评分比较(x-±s) 单位:分

3.4.2 2组患者治疗前后ICSI及ICPI比较 治疗前2 组患者ICSI及ICPI比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后2组患者上述值均较治疗前明显降低(P<0.05),治疗组明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 治疗组与对照组患者治疗前后ICSI及ICPI比较(x-±s) 单位:分

3.4.3 2组患者治疗前后尿源NGF水平比较 治疗组、对照组患者治疗前尿源NGF水平分别为(90.86±6.14)ng/L、(90.55±4.43)ng/L,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后治疗组尿源NGF水平为(34.05±6.48)ng/L,对照组为(54.19±10.33)ng/L,均明显低于本组治疗前(P<0.05),治疗组明显低于对照组(P<0.05)。

3.4.4 2组患者临床疗效比较 治疗组总有效率为93.94%,明显高于对照组的75.76%(P<0.05)。见表3。

表3 治疗组与对照组患者临床疗效比较

4 讨论

IC/BPS的发病机制尚未阐明,可能与膀胱炎性反应、尿液成分异常、肥大细胞与免疫细胞活化、膀胱上皮细胞增殖抑制等诸多因素相关[10]。膀胱药物灌注疗法不良反应少、价格低、患者依从性高,因此广泛运用于治疗膀胱疾病,也是目前治疗IC/BPS的重要方法。通过膀胱灌注能使低分子肝素钠、碳酸氢钠、利多卡因等药物直达病灶,快速发挥治疗效果。其中低分子肝素钠能保护膀胱黏膜屏障功能,促进其修复;碳酸氢钠可使利多卡因直接渗入膀胱黏膜上皮细胞,麻醉膀胱感觉神经,从而快速有效地缓解疼痛,同时还能改善膀胱内环境,促进损伤部位的修复[11]。

中医学认为淋证的病位在肾与膀胱,病理因素有湿热、瘀血,病性属虚实夹杂。本病发生初期病机以湿热为主,若未得到及时有效治疗,则易导致病程反复、迁延不愈,致使膀胱壁损伤,渐成瘀血之证。瘀血阻滞膀胱经络气血运行,不通则痛;瘀血阻滞,新血不生,又使膀胱经络失去濡养,不荣则痛。琥珀导赤汤方中琥珀功在清心安神、利尿通淋、散瘀止血;生地黄甘寒而润,入心、肾两经,清热养阴以制心经火热,肾水得充则心火自降;潼木通上入心经以清心热,下入小肠以利小便。上3味养阴清心而不恋邪,利水通淋而不伤阴,共为君药。天冬、麦冬味甘性寒,天冬又名天门冬,入肺肾,能通二便,李中梓[12]言天冬“甘寒养阴,肺肾虚热之要药也。……肺金不燥,消渴自止,气化及于州都,小便自利”,麦冬入心肺,清心保肺,“与天门冬功用相当”[12];淡竹叶清心除烦,淡渗利窍,导心火下行;灯心草“清心必用,利水便宜”。上4味共为臣药。丹参、牡丹皮、赤芍凉血化瘀,共为佐药。甘草梢清热解毒,可直达茎中止痛,并能调和诸药,亦可防潼木通、生地黄之寒凉伤胃,为使药。本方由导赤散(《小儿药证直诀》)加味而成,于导赤散中加消瘀通淋之琥珀,养阴清心保肺之天冬、麦冬,凉血化瘀之丹参、牡丹皮、赤芍,清心利尿之灯心草,共奏清热通淋、养阴生津、凉血化瘀之功。

IC/BPS的主要临床特征之一为膀胱痛觉过敏,是节段性神经元敏感和免疫炎症共同导致的,由C纤维传入神经元改变介导的高度敏感的膀胱疼痛[13]。其中C纤维传入神经是一种疼痛受体子集,是负责IC/BPS膀胱痛觉过敏的主要神经元。研究发现,尿液和膀胱壁中的NGF可增加神经元超敏反应,与IC/BPS患者的炎症程度和膀胱疼痛程度呈正相关,被认为在神经支配及炎症释放中起到重要调节作用[14]。本研究结果显示,治疗后2组患者尿频、尿急、夜尿次数、膀胱疼痛程度等症状均较治疗前得到显著改善(P<0.05),表明2 种治疗方案在缓解症状方面均有积极效果,均有利于提高IC/BPS患者的生活质量。治疗组上述症状改善程度均显著优于对照组(P<0.05),且临床总有效率明显高于对照组(P<0.05),表明与单用膀胱药物灌注治疗相比,联合琥珀导赤汤在缓解临床症状、提高生活质量和增加临床疗效方面更有优势。治疗后2组患者尿源NGF水平均明显降低(P<0.05),表明2种治疗方案均能改善患者膀胱神经源性炎症反应。治疗组尿源NGF水平明显低于对照组(P<0.05),表明与单用膀胱药物灌注治疗相比,联合琥珀导赤汤能更好地降低BPS/IC患者膀胱痛觉过敏,有效缓解疼痛反应。

综上,单用膀胱药物灌注或膀胱药物灌注联合琥珀导赤汤治疗均能显著改善IC/BPS患者盆腔疼痛、尿频、尿急等临床症状,提高生活质量,且联合治疗方案的疗效明显优于单用膀胱药物灌注治疗方案,其机制与显著降低尿液和膀胱壁中NGF水平有关。本研究未能进行远期疗效观察、检测指标亦不全面,下一步拟加入尿动力学、尿液炎症因子等指标进行长周期、大样本分析,并设计动物实验探索琥珀导赤汤治疗IC/BPS的分子生物学机制,以期更好地指导临床应用。

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