膀胱癌全切术患者术前中性粒细胞-淋巴细胞比率对生存结局的预测分析

李明东,钟鑫,汪朗锟,豆鹏,林天海,张朋

(四川大学华西医院泌尿外科,四川 成都 610041)

膀胱癌在全世界男性常见确诊癌症中发病率位列第七,在全人群中发病率排名第十[1]。根治性膀胱切除术是高风险浸润性膀胱癌的标准手术疗法。得益于手术方法和相关技术的改良与进步,膀胱癌患者的预后有了显著提升。然而,由于膀胱癌隐匿性转移的可能性高,大约50%的患者在RC术后5年内出现复发[2-4]。因此,高危患者通常先接受新辅助治疗以求降低术后复发率,提高整体生存预期。但根据临床分期选择高危膀胱癌患者术前新辅助治疗对于总生存期(OS)的改善并没有取得预期效果。因此,临床需要更好的术后生存预测指标,借此更精确的划定高危膀胱癌患者的范围。目前指南[5-6]推荐的预后参考指标大多基于组织病理学(肿瘤分期、淋巴结状态、肿瘤位置等),而这些指标只有在病检后才能得到准确结果。信息不完整的术前评估无法指导制定最佳的治疗策略。因此,急需寻找出具有理想预测价值且低成本、易于获得的术前生物标志物[7-8]。

炎症生物标志物对于肿瘤患者预后的预测价值已引起人们的关注[9]。研究[10-12]表明,外周血中炎症指标的变化与膀胱癌预后有关,其中,中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)是研究最多的参数。汇总分析表明治疗前NLR升高人群的生存率较差,而在一项随机III期试验[13]中,NLR在MIBC上的预后和预测价值均未达到预期。因此,术前NLR作为膀胱癌RC预后指标的临床效用仍然存在争议。本研究旨在探讨接受RC的膀胱癌患者的术前NLR水平是否具备评估RC预后的价值及其预测效能。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2010年12月至2020年5月四川大学华西医院收治并接受了RC术式的482例膀胱癌患者作为研究对象。纳入标准:(1)经病检确诊为膀胱肿瘤且行膀胱全切术的患者;(2)术前已完善血常规检验,且无感染性疾病或其他可引起查血指标异常的情况。排除标准:(1)非膀胱尿路上皮癌;(2)肿瘤远处转移;(3)未行盆腔淋巴结清扫;(4)心、肺、肝、肾等重要脏器功能不全;(5)伴发其他系统恶性肿瘤;(6)接受过新辅助治疗;(7)联系方式变更、失访、临床资料不全。方案符合《赫尔辛基宣言》要求,且患者及家属均签署知情同意书。

1.2 观察指标

(1)收集患者的临床和手术相关数据,包括年龄、性别、体质量指数(BMI)、吸烟状况、糖尿病史、高血压史、辅助治疗方法以及手术方法。(2)病理数据从术后病理报告中获得,肿瘤分级、TNM分期、手术边缘阳性(PSM)的判定由两位经验丰富的特定病理专家根据WHO国际泌尿病理学会共识分类(2004年)标准[14]和美国癌症联合委员会(AJCC,2017年,第8版)TNM分期标准[15]进行进一步评估。(3)中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)定义为行术前7 d内血常规检查的中性粒细胞计数除以淋巴细胞计数。(4)总生存期(Overall survival,OS)定义为从接受RC至因任何原因引起的死亡时间。(5)无复发生存期(Recurrence-free survival,RFS)定义为从接受RC到任何影像学或病理证实的复发或随访截止的时间。(6)患者在第1年每3个月接受一次影像学随访(包括胸部、腹部CT),第2年每6个月接受1次影像学随访,之后每年进行1次。(7)必要时进行尿液脱落细胞学检查和骨扫描。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 患者基本情况

本研究纳入患者中位随访时间为44个月(四分位距:16-65),其中男性410例,女性72例,患者平均年龄65岁。本研究截止时(2022年11月8日),复发患者共计205例(42.5%),死亡患者共计209例(43.4%,死亡原因不限)。基于ROC曲线下面积(AUC)OS(0.565)比AUCRFS(0.541)具有更好的功效,因此选择AUCOS对应的最佳截止值(3.89),将患者分为高NLR组(n=120),低NLR组(n=362)。

2.2 基于NLR的人口统计学和病理学相关一般资料

与低NLR组比较,高NLR组中高龄男性患者占比更高,BMI更低,TNM分期中晚期(pT≥pT3,pN+)、手术切缘阳性患者占比更高,以上指标均具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 膀胱癌全切术患者的一般资料

2.3 NLR对病理结果的预测价值

Logistic 回归分析显示,高NLR水平与晚期病理分期(pT≥pT3)、合并淋巴管侵犯具有相关性(P<0.05)。两组间的Kaplan-Meier及Log-rank分析显示,高NLR组患者的OS及RFS更差(P<0.05)。见表2及图1。

表2 NLR的Logistic 回归分析及其对于病理指标的预测价值

2.4 NLR对OS的预测价值

高NLR组的5年总生存率为46.6%,而低NLR组为59.2%。单因素cox回归提示高NLR与更差的OS显著相关。在多变量分析中,高级别肿瘤、晚期病理分期、合并淋巴管侵犯及高水平NLR是致使OS更差且具有统计学意义的预后因素。进一步分析显示,高NLR患者若术后病检提示合并淋巴管转移和晚期病理分期,特别是pT4分期,则术后总生存时间将显著降低。见表3及表4。

表3 Cox比例风险模型(基于OS)

表4 高NLR亚组的Cox回归分析(基于OS)

2.5 NLR对RFS的预测价值

高NLR组及低NLR组的的5年无复发生存率分别为39.4%和58.6%。单因素Cox回归提示高NLR患者的RFS明显缩短。将余下有统计学意义的变量共同纳入多因素分析后,发现只有晚期病理分期及合并淋巴管侵犯是RFS的独立影响因素;而术前NLR的高低对于RFS的影响无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 Cox比例风险模型(基于RFS)

3 讨论

在膀胱癌全程规范化治疗的过程中,对患者的病情发展进行准确的分类判断至关重要,因此本研究旨在引入NLR这个低成本、易获得、易评估的预测指标,使得对膀胱癌患者的病情评估更加完善,进而得到恰当的处理。

RC患者临床预后与多种因素相关,而大量的研究表明炎症反应对癌症进展有一定的影响。如针对接受了TURBT和BCG免疫治疗的非肌层浸润性膀胱癌患者SII(系统免疫炎症指数)与术后生存率关联性的研究[16],提示了高SII与膀胱癌不良预后相关。此外,也有研究[17]提示慢性炎症有助于侵袭性/转移性膀胱癌的发展。炎症反应中有代表性的量化指标主要包括不同细胞类型之间的比率,如LMR、NLR、PLR等[10-11]。其中,NLR是预测众多肿瘤存活率或肿瘤状态时研究最多的参数,据报道[18]它与各种实体瘤的不良OS相关,而其预后价值的一致性和程度至今仍然存在争议[19]。

关于炎症指标与膀胱癌之间关联的研究已经发表,其中大多数肯定了术前NLR水平升高与生存率降低有关。国内的一项涵盖214例MIBC患者的回顾性研究[20]表明,高NLR是影响患者OS的独立危险因素。刘静等[21]报道的252例接受RC的MIBC患者中,高NLR组预后明显优于低NLR组,且两组间差异有统计学意义,这与本研究结果相符。但是,NLR能否实现对膀胱癌某些组织病理学特征的准确预测,目前尚未达成共识[22]。国内吴心宽等[23]发现高NLR患者相较于低NLR患者,更易发生淋巴血管受侵,且病理分期、病理分级及肿瘤大小也更高,与本研究结果基本一致。而另一项研究[24]则显示在TNM分期、肿瘤分级及淋巴血管侵犯方面,高NLR和低NLR两组之间无明显差异。但当前研究通常受到样本量不足和随访期较短的限制。

本研究回顾性调查了482名接受RC的膀胱癌患者。基于术前NLR水平,将研究群体分为高NLR组和低NLR组进行分析。通过全面的分析证明了术前NLR水平升高(NLR=3.89)、高病理分级、淋巴脉管侵犯及病理分期≥pT3是降低OS的独立危险因素,与上述文献报道结果基本一致。此外,高水平NLR和晚期病理分期(pT≥pT3)、合并淋巴管血管侵犯、手术切缘阳性、高龄、低BMI及男性占比高存在相关性。在单因素分析中,尽管高NLR与高肿瘤分级呈正相关,且肿瘤分级在OS的多因素分析中有统计学差异,但其在RFS的多因素分析和高NLR亚组分析中并不显著,表明NLR升高用于预测肿瘤分级的作用还有待证实。

综上,对于接受RC的膀胱癌患者,术前NLR水平升高(≥3.89)对肿瘤晚期病理分期和淋巴结受累等不良预后具有一定的预测价值。另外,术前NLR水平升高(≥3.89)可作为OS降低的独立预测指标。进一步的分析验证了高NLR水平患者若合并晚期病理分期或淋巴管侵犯,则其OS将显著缩短。因此NLR可以作为膀胱癌RC术前的生存结局预测指标。