多因素Logistic分析原发性肾病综合征微小病变青年患者浆膜腔积液的危险因素

程琳,陈怡渝,郑兰兰,黄朝晖,高勤,何常

(贵州医科大学,1.临床医学系;2.附属医院肾内科;3.附属医院病理科,贵州 贵阳 550004)

水肿是肾病综合征微小病变(minimal change disease,MCD)患者典型表现,严重时可导致胸腔、腹腔及心包腔积液,可出现低血容量、感染、血栓栓塞等并发症,影响治疗效果,降低患者生活质量[1-2]。因此研究与MCD患者水肿、浆膜腔积液有关的临床因素,从而阻断其发生发展过程对改善患者预后十分重要。过去认为MCD水肿、浆膜腔积液的形成主要与低白蛋白有关[3]。但临床实践中常发现并非所有低蛋白血症患者都会发生水肿及浆膜腔积液,或白蛋白降低水平与水肿、浆膜腔积液严重程度不平行,而且患者对提高血浆胶体渗透压及利尿治疗反应不一。还有研究[4]表明肾病综合征患者使用激素治疗时,在血浆白蛋白水平恢复正常之前水肿已减轻。这些都说明水肿及浆膜腔积液不仅仅与白蛋白有关,还可能存在其他因素参与。目前对于MCD水肿的形成多来源于基础研究,尚无水肿与临床指标之间的相关性研究,且由于根据指压后皮肤凹陷程度及恢复时间快慢判断外周皮下水肿严重程度判断具有一定的主观性。故本研究将以经超声检查后客观明确诊断有无浆膜腔积液的MCD患者进行分析,探讨除血浆白蛋白外与浆膜腔积液及其严重程度相关的临床因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2021年12月间贵州医科大学附属医院收治的75例经肾活检确诊为MCD 的患者为研究对象。纳入标准:(1)肾病综合征符合诊断标准[5]且肾活检为微小病变类型;(2)符合2017年中国国家统计局标准[6]年龄15～34岁之间的青年患者;(3)经超声检查明确诊断有无浆膜腔积液者。排除标准:(1)继发于高血压、糖尿病、结缔组织病、肿瘤、药物、过敏或结核、肝炎病毒、梅毒等感染性因素的肾病综合征患者;(2)入院前已治疗过的患者;(3)临床资料收集不齐全者。本研究获医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

根据是否有浆膜腔积液分为有浆膜腔积液组(n=45)和无浆膜腔积液组(n=30);根据浆膜腔积液严重程度分为少量浆膜腔积液组(n=19)、中量浆膜腔积液组(n=9)和大量浆膜腔积液组(n=17);根据浆膜腔积液累及浆膜腔个数分为1个浆膜腔积液组(n=18)、2个浆膜腔积液组(n=21)和3个浆膜腔积液组(n=6)。比较各组间血浆白蛋白、24 h尿蛋白定量、血脂、肾功能、甲状腺功能、免疫球蛋白、补体、中性粒细胞及淋巴细胞水平、凝血功能、有无合并感染等;多因素Logistic回归分析影响MCD患者浆膜腔积液及其严重程度的相关因素。

1.3 观察指标

收集患者性别、年龄、入院时血浆白蛋白、尿蛋白定量、肌酐、尿酸、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、促甲状腺激素(TSH)、游离T3(FT3)、游离T4(FT4)、免疫球蛋IgG、IgA、IgM、补体C3、C4、中性粒细胞绝对值(N)、淋巴细胞绝对值(L)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、抗凝血酶原III活性(AT-III)、D-二聚体(DD)、有无合并感染(按照排除标准除外结核、肝炎病毒、梅毒等特殊感染)及胸腔、腹腔、心包腔积液情况。

1.4 临床评价标准

(1)心包积液[7]:超声检测心外膜与壁层心包之间无回声区的舒张期末距离:少量<5 mm,中量5～10 mm,大量>10 mm。(2)胸腔积液[8]:患者坐位时超声检测胸腔液性暗区位置:少量:在胸腔膈面上显示条状暗区;中量:胸腔液性暗区上界不超过第6后肋水平;大量:胸腔液性暗区上界超过第6后肋水平。(3)腹腔积液[9]:平卧位超声测量腹腔液性暗区宽度前后径:少量<4 cm,中量4～8 cm,大量>8 cm。(4)若患者有1个以上浆膜腔积液且各浆膜腔积液量不一致时,以积液量最大的1个浆膜腔纳入统计。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料

本研究共纳入75例MCD患者,年龄(18.65±3.61)岁;男女比例约9∶1;无浆膜腔积液30例(40%),有浆膜腔积液者45例(60%);平均血浆白蛋白为19.60 g/L;尿蛋白为(7.77±4.41)g/24 h;甲状腺功能总体呈现出亚临床甲状腺功能减退状态;凝血功能总体呈现出高凝状态,免疫球蛋白除IgG降低外,IgA、IgM、补体C3、C4以及肌酐、尿酸、中性及淋巴细胞均值均在正常参考范围内。

2.2 影响浆膜腔积液的单因素及多因素分析

与无浆膜腔积液组比较,有浆膜腔积液组血浆白蛋白、FT3、FT4、AT-III、IgG、IgA水平较低,尿酸、FIB、D-二聚体、TSH水平较高,差异均有统计学意义(P<0.05)。多因素分析后发现,IgG、D-二聚体是青年MCD患者浆膜腔积液的独立影响因素(P<0.05)。见表1及表2。

表1 影响MCD患者浆膜腔积液的多因素分析

表2 影响MCD患者浆膜腔积液的单因素分析

2.3 影响浆膜腔积液量的单因素及多因素分析

根据浆膜腔积液量大小,将45例浆膜腔积液患者分为少量、中量及大量浆膜腔积液3个组。单因素分析显示:血浆白蛋白、总胆固醇、LDL-C组间比较,均存在统计学差异(P<0.05);进一步行多因素分析,发现低白蛋白是青年MCD患者浆膜腔积液量大小的独立危险因素(P<0.05)。见表3及表4。

表3 影响MCD患者浆膜腔积液量的单素分析

表4 影响MCD患者浆膜腔积液量的多素分析

2.4 影响浆膜腔积液累及腔数的单因素及多因素分析

根据浆膜腔积液累及腔数的个数,将45例浆膜腔积液患者分为1个、2个及3个浆膜腔积液组。单因素分析显示,血浆白蛋白、补体C3、AT-III组间比较,均存在统计学差异(P<0.05);多因素结果发现,补体C3降低是MCD患者浆膜腔积液累及腔数的独立危险因素(P<0.05)。见表5及表6。

表5 影响MCD患者浆膜腔积液累及腔数的单因素分析

表6 影响MCD患者浆膜腔积液累及腔数的多因素分析

3 讨论

MCD是NS(nephrotic syndrome,NS)常见病理类型之一,在儿童及青少年中约占70%～90%,在成人患者中约占10%～25%,但病理特征性改变都是电镜下广泛肾小球脏层上皮细胞足突融合,光镜和免疫荧光一般无明显异常[10]。目前成年人划分多以18岁为界,但实际临床工作中成人与儿童科室接收患者以15岁作为区别[11]。Hsiao等[12]曾建立ROC模型认为在<34.5岁患者中,同时满足IgG<450 mg/dL和IgE>110 mg/dL是预测MCD的最佳指标。结合2017年我国国家统计局年龄划分标准[6,13]及本研究患者来源于成人科室,故最终纳入年龄范围15～34岁患者。

Kim等[14]报道NS患儿出现浆膜腔积液比例为65.8%。姜秋岩[15]研究发现在成人原发性NS中,MCD最容易出现浆膜腔积液,占比62.5%,其次为膜性肾病,但比例减少至24.6%。在本资料中也发现了类似的结果,纳入研究的MCD伴浆膜腔积液者占60%。目前认为主要有两种机制导致NS水肿及浆膜腔积液,“充盈不足”假说[16]认为白蛋白减少使胶体渗透压降低,血管内液体外渗导致水肿,同时有效血容量减少激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统引起继发性水钠潴留。在本研究中,观察到有浆膜腔积液组血浆白蛋白水平比无浆膜腔积液组降低(P<0.05),进一步说明了血浆白蛋白降低在NS中的重要性。但控制多个变量后血浆白蛋白被排除,多因素分析模型最终显示,IgG、D-二聚体是青年患者浆膜腔积液的独立影响因素,说明除了血浆白蛋白外,IgG、D-二聚体也与浆膜腔积液相关,但根据本研究结果尚不能说这种相关性与浆膜腔积液具有直接性。由于免疫功能紊乱,高IgE血症、低IgG血症在MCD中很常见,并可作为疾病治疗反应性、复发的预测指标[17]。本资料中观察到IgG水平在有浆膜腔积液组降低。现有文献[18]报道认为MCD患者IgG下降与蛋白尿、IgE向IgG类别转换受抑制、IgG合成减少及分解代谢增加有关,其中T细胞功能失调对免疫球蛋白类别转换障碍起重要作用,使IgE升高、IgG下降的同时还产生高血管通透因子,使得全身毛细血管通透性增加,导致蛋白尿漏出,也使全身水肿、浆膜腔积液形成。除低IgG外,研究结果还提示D-二聚体升高是青年患者浆膜腔积液的独立危险因素。这与Chen等[19]的报道一致,该作者认为这种结果可以解释为相关的静脉血栓形成或血液高凝状态导致了易感患者的毛细血管内皮通透性增加而导致间质水肿。基于以上研究,可以推测当血清IgG降低、D-二聚体升高时MCD患者毛细血管通透性增加。近年来Daviet等[20]通过体外试验表明,MCD患者血清使得人脐静脉内皮细胞跨细胞通透性增加。Udwan等[21]则认为在NS疾病活动状态下体内可产生活性氧,使细胞旁路和跨细胞通路中水过滤系数增加,腹膜毛细血管滤过增加导致腹腔积液形成。由此可见,血管内皮通透性增加在水肿、浆膜腔积液的病理生理学中发挥重要作用。因此结合本研究多因素分析结果,可认为低IgG、高D-二聚体是浆膜腔积液的独立危险因素。与“充盈不足”相反,“过度充盈”假说[22]则认为是肾脏局部发生原发性水钠潴留,该假说主要认为肾小管上的钠氢泵、钠钾泵、上皮钠通道活性增强以及体内磷酸二酯酶活性增加,导致水钠重吸收增加从而有利于水肿、浆膜腔积液的形成。临床上需根据尿钠排泄指数、心房钠尿肽、血管紧张素、醛固酮等指标的不同区别这两种机制,然而这些指标本院实验室检查不能常规获取,且同一患者在疾病不同时期可能存在不同的机制导致水肿,“充盈不足”机制也可发生在利尿剂使用之后,因此临床上并不能完全区分患者是哪一种机制导致水肿来帮助即时决策。

探索浆膜腔积液严重程度的影响因素时,本研究从浆膜腔积液量和累及浆膜腔个数两个层面分析,多因素分析结果表明低白蛋白和补体C3降低分别是青年MCD患者浆膜腔积液量和浆膜腔积液累及腔数不同的危险因素。MCD患者总体呈现出血浆白蛋白及C3水平越低,浆膜积液量越大、积液累及浆膜腔的个数越多的变化趋势。结合本研究发现,低IgG是浆膜腔积液的独立危险因素,说明免疫功能紊乱与浆膜腔积液之间具有相关性,在对症处理MCD患者水肿、浆膜腔积液的同时需尽快行免疫调节治疗。但需注意的是血浆白蛋白降低水平与浆膜腔积液量严重程度并不完全平行,这与临床实践结果相吻合,也与Perinandika等[23]、姜秋岩[15]的研究类似。此外,即使随着浆膜腔积液的个数增多,补体C3水平在降低,但各组的平均C3水平仍处于正常范围内,这符合原发性MCD补体水平一般正常的临床特点[2]。

综上,浆膜腔积液的影响因素复杂,对于MCD伴浆膜腔积液患者,不仅需要关注血浆白蛋白,还需结合D-二聚体、IgG、补体C3等临床指标综合防治水肿、浆膜腔积液的形成及加重,在治疗上除了对症处理外,影响水肿、浆膜腔积液的潜在病理生理机制的临床因素应被纳入考虑,及时调整生化指标,积极控制感染,尽快明确病理类型后加用免疫调节治疗,为患者制定最优的个体化治疗方案。