中晚期宫颈癌调强放疗与三维适形放疗的临床疗效对比研究

张明旺,张恒

(1.连云港市第一人民医院肿瘤科,江苏 连云港 222000;2.泰州市第二人民医院放射科,江苏 泰州 225300)

女性各种类型恶性肿瘤中,宫颈癌发病率位居第二位,仅次于乳腺癌[1]。据相关数据[2]统计显示,宫颈癌全球新增病例每年高达50余万,因宫颈癌而死亡人数≥25万。放疗是宫颈癌治疗的主要手段之一,放疗治疗过程中,体外照射不仅包括子宫和宫旁组织,还需覆盖淋巴引流区,以控制肿瘤的复发与转移[3]。传统盆腔外照射并发症发生风险较高,现逐步被三维适形放疗(3D conformal radiotherapy,3D-CRT)、调强放疗(intensity modulated radiation therapy,IMRT)等技术取代。3D-CRT可设计射线方向,调整剂量分布。IMRT在3D-CRT基础上发展起来,可通过剂量区形状,使靶区保持与三维方向一致,减少正常组织照射量,具有凹形外观、剂量均匀、剂量梯度紧凑等特点[4]。既往研究[5]中关于3D-CRT、IMRT在中晚期宫颈癌治疗中的应用多通过实体瘤疗效以及危及器官照射剂量方面评估,关于其在血液学指标方面的作用研究较少。基于此,本研究拟从外周血肿瘤相关标志物、免疫功能指标等多个方面探讨二者的疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2020年7月至2022年8月连云港市第一人民医院收治的151例中晚期宫颈癌患者的临床资料,根据放疗方式不同将采用IMRT放疗患者纳入IMRT组(n=79);将采用3D-CRT放疗患者纳入3D-CRT组(n=72)。纳入标准:(1)符合宫颈癌筛查临床实践指南诊断标准[6];(2)经活检或手术病理结果证实为IIB-ⅢB期宫颈癌;(3)无远处转移,Karnofsky评分>70分;(4)临床资料完整。排除标准:(1)合并其他原发性肿瘤;(2)转移性肿瘤;(3)合并严重基础性疾病;(4)合并药物或酒精依赖;(5)妊娠或哺乳期。两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

IMRT组:(1)定位:定位前,注意膀胱充盈,排空直肠,小肠显影,阴道内标记。大孔径CT扫描(西门子,SOMATOM Confidence),层厚设置为5 mm,上边缘:第二腰椎下缘;下边缘:闭孔下缘5 cm。(2)靶区勾画:依CT扫描图像显示结果,进行肿瘤区(gross target volume,GTV)、转移淋巴结(gross tumor volume-lymph node,GTVnd)勾画,临床靶体积(clinical target volume,CTV)上下边缘分别为腹主动脉分叉、闭孔下缘,并依照阴道受侵情况进行下缘延长。受浸宫旁组织,单独勾画CTV2。计划靶体积在CTV外扩0.5 cm,勾画正常组织。靶区剂量:GTV:50.4～56 Gy;GTVnd:60～66 Gy;CTV2:56～60 Gy。外照射达40 Gy后,开始后装治疗,单次剂量:6～7 Gy;总剂量:30～42 Gy/ 5～7 f。后装照射当天禁止外照射,腔内后装治疗时,膀胱适度充盈,纱布填塞阴道,尽量将膀胱、直肠等推开,以减少危及器官受量。3D-CRT组:定位与IMRT组一致,四野箱式照射,剂量:45～50.4 Gy,后装治疗同IMRT组。化疗方案:两组均于放疗开始后,进行化疗(方案:单药顺铂周方案),放疗期间每周给予顺铂40 mg/m2,7d为1个周期。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评价 疗效评价参照世界卫生组织实体瘤疗效评估标准[7],治疗结束1个月后(放疗组织水肿消失,放疗后持续效应消失)随访患者肿瘤病灶消退情况,完全缓解(complete response,CR):病灶消失,维持4周以上;部分缓解(partial response,PR):病灶体积较初始缩小≥50%,维持≥4周,无新病灶出现;稳定(stable disease,SD):病灶体积较初始缩小<50%或增大<25%,无新病灶出现;进展(progressive disease,PD):病灶体积较初始增大≥25%或出现新病灶。有效率 = (CR+PR)例数/总例数×100%。

1.3.2 靶区和危及器官剂量 根据治疗计划,比较两种放疗方式计划靶体积(planning target volume,PTV)平均剂量、适形度、均匀度以及对危及器官产生的影响。适形度指数(conformity index,CI)= TVRI/ VPTV ×TVRI/VT(VPTV为靶区体积;TVRI为100%剂量覆盖PTV;VT为等剂量曲线覆盖全部照射体积);均匀度指数(heterogeneity index,HI)= D5%/D95%(D5%、D95%分别指靶区5%、95%体积剂量),CI趋向于1表示适形度越好;HI越小表示均匀性越佳。

1.3.3 血液指标 于治疗前后,分别采集两组空腹静脉血6 mL,其中3 mL离心处理(3 000 r/min、10 min),分离血清,化学发光法检测血清鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCCA)、细胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment,Cyfra21-1)水平。另外3 mL用于T淋巴细胞亚群水平检测,采用流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+水平。

1.3.4 急慢性放射性损伤评定 急性、慢性放射性损伤依照肿瘤放射治疗组(radiation therapy oncology group,RTOG)损伤分级标准进行评估,其中慢性放射性损伤于放疗后6个月进行评估,分为 0、Ⅰ、Ⅲ、Ⅲ级。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者近期疗效比较

IMRT组与3D-CRT组实体瘤治疗有效率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者近期疗效比较[n(%)]

2.2 两组患者血清SCCA、Cyfra21-1水平比较

治疗前,两组患者血清SCCA、Cyfra21-1水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组患者血清SCCA、Cyfra21-1水平均较治疗前降低,且IMRT组低于3D-CRT组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者血清SCCA、Cyfra21-1水平比较

2.3 两组患者靶区剂量学参数比较

IMRT组HI水平低于3D-CRT组,CI水平高于3D-CRT组,IMRT组HI、CI水平均更趋接近于1(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者靶区剂量学参数比较

2.4 两组患者危及器官平均剂量比较

IMRT组危及膀胱、直肠、小肠、股骨头、骨髓剂量小于3D-CRT组(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者危及器官平均剂量比较

2.5 两组患者T淋巴细胞水平比较

治疗前,两组患者T淋巴细胞水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前均降低,且IMRT组高于3D-CRT组(P<0.05)。见表6。

表6 两组患者T淋巴细胞水平比较

2.6 两组患者急性、慢性放射性损伤发生情况比较

IMRT组急性、慢性损伤发生情况与3D-CRT组比较程度较低(P<0.05)。见表7。

表7 两组患者急性、慢性放射性损伤发生情况比较 [n(%)]

3 讨论

随着宫颈癌综合治疗水平逐步提高,宫颈癌的局控率、生存率也随之提升。放射治疗是中晚期宫颈癌治疗最有效的方法之一,可有效提高肿瘤局部控制率。为达到相对理想的局控效果,疾病临床治疗过程中,肿瘤区域剂量提高在所难免,传统放疗在肿瘤照射剂量提高的同时,正常组织受照剂量也随之大幅度增加,增加了并发症风险[8]。作为较早应用于临床的放疗技术,适形放疗可通过X线照射形态调节减少其对周围正常组织产生的影响,3D-CRT技术可基于CT薄层扫描、MRI图像等进行精细勾画,进一步减轻周围组织放射损伤。然而,3D-CRT除对照射区域进行等强度照射外,还对区域外正常组织有明显的放射作用[9]。IMRT采用逆向计划设计,综合考虑肿瘤以及需保护器官的位置、射野数目等因素,计算得到射束强度与分布最佳值,提高肿瘤区放疗剂量和肿瘤控制效果的同时,减少周围组织损伤,放射精密度高,靶向作用较显著[10-11]。

本研究比较3D-CRT、IMRT放疗技术在中晚期宫颈癌中的应用效果,疗程结束后,两组疗效均较显著,3D-CRT、IMRT通过靶区设定和放射线照射,有效抑制肿瘤细胞复制,诱导癌细胞凋亡,达到局部控制率改善的目的,但两组治疗有效率无明显差异,不同于邓鹏等[12]研究结果,这可能是本研究纳入样本量有限,导致结果存在一定的偏倚,尚需扩大样本量作进一步证实。SCCA由子宫组织中提取,是一种肿瘤糖蛋白相关抗原,正常情况下血清含量较低,而当癌变发生后,细胞降解可导致大量SCCA释放入血,其表达水平受肿瘤浸润生长情况影响。CYFRA21-l是细胞角蛋白19片段,正常血清中往往以寡聚物的形式存在,正常组织中含量很低,而在腺癌、鳞癌中含量明显升高。血清SCCA、CYFRA21-l表达水平可反映肿瘤生长情况,为肿瘤疗效评估和复发提供量化参考。本研究中,IMRT组治疗后血清SCCA、CYFRA21-l水平低于3D-CRT组,表明IMRT治疗更有利于抑制肿瘤细胞增殖与分裂,控制病情进展,效果优于3D-CRT。本研究也显示IMRT组治疗后CI相对更趋向于1,且HI水平低于3D-CRT组,适形度、均匀性更佳,与杨东明等[13]研究结果一致,IMRT有效勾画靶区与危及器官,实施精准放疗,在中晚期宫颈癌治疗中应用效果较显著。

肿瘤细胞增殖过程中往往伴有机体免疫应答减弱表现,机体免疫水平与其对肿瘤的负担呈现正相关,免疫抑制越强,肿瘤负担也随之加重[14]。T淋巴细胞是胸腺中成熟淋巴细胞,执行细胞免疫功能,外周血T淋巴细胞水平可侧面反映机体免疫功能变化。本研究显示,疗程结束后,两组CD3+、CD4+和CD4+/CD8+低于治疗前,且3D-CRT组CD3+、CD4+和CD4+/ CD8+水平低于IMRT组,说明3D-CRT、IMRT治疗均会引起中晚期宫颈癌患者免疫抑制,但IMRT的影响相对于3D-CRT较小,IMRT优化照射野参数,控制放射后损伤细胞修复,保护危险器官,减轻放射损伤,具有较好的增益效果。宫颈处于盆腔下部位置,和周围组织毗邻,且结直肠、小肠、膀胱、输尿管等,均对射线敏感性较高,因此周围组织放射损伤也较为常见。Kim等[15]研究显示, IMRT可降低肿瘤邻近膀胱、直肠受量,保证肿瘤剂量覆盖,并通过减少膀胱、直肠、小肠、骨髓受照剂量降低相关放疗并发症发生风险。本研究中IMRT组危及膀胱、直肠、小肠、股骨头、骨髓剂量小于3D-CRT组,IMRT组急慢性放射损伤程度相对较轻,表明IMRT能够在一定程度上减轻重要器官损伤,IMRT可根据肿瘤形态、大小进行方案设计,通过多个放射源调整各个射野剂量,保证靶区高剂量的同时,最大限度降低周围正常组织受量,降低放疗毒副反应。

综上,中晚期宫颈癌IMRT放疗可提高肿瘤靶区适形度,实现靶区剂量优化,减轻危及器官急慢性损伤,降低血清肿瘤相关指标SCCA、Cyfra21-1水平,效果优于3D-CRT放疗。