免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗致免疫相关性胰腺炎不良反应一例

许峰　沈珠　陶宏　朱珠　陶家龙　冯正阳

摘要：免疫检查点抑制剂（ICI）在肿瘤免疫领域取得了突破性进展，同时也诱发了诸多免疫相关的不良反应。虽然ICI总体各级不良反应发生率较高，但也有一些不良反应临床罕见，如免疫相关性胰腺炎。本文对1例晚期胃癌经纳武利尤单抗治疗后并发免疫相关性胰腺炎的病例进行不良反应原因鉴别、处置分析，并探讨免疫相关性胰腺炎的发生率及危险因素，以提高医师对ICI罕见不良反应的临床诊疗和用药安全。

关键词：免疫检查点抑制剂；免疫相关不良反应；免疫相关性胰腺炎

中图分类号： R751文献标志码： B文章编号：1000-503X（2023）02-0351-04

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15003

Immune-Related Pancreatitis Caused by Immune Checkpoint Inhibitor Nivolumab：Report of One Case

XU Feng SHEN Zhu TAO Hong ZHU Zhu TAO Jialong FENG Zhengyang2

ABSTRACT：In recent years，great progress has been achieved in the application of immune checkpoint inhibitors （ICI） in tumor immunotherapy.However，a variety of adverse reactions induced by ICI have been reported.Despite the high overall incidence of adverse reactions caused by ICI，some adverse reactions，such as immune-related pancreatitis，are rare in clinical practice.In this paper，a case of immune-related pancreatitis after treatment of advanced gastric cancer with nivolumab was identified.We analyzed the cause，treatment，incidence，and risk factors of the adverse reaction，aiming to improve the clinical diagnosis，treatment，and safe medication of rare adverse reactions associated with ICI.

Key words：immune checkpoint inhibitor；adverse reaction associated with immunotherapy；immune-related pancreatitis

Acta Acad Med Sin，2023，45（2）：351-354

免疫疗法近年已成为复发性或转移性胃癌患者的重要治疗手段［1-3］。本文对1例胃低分化腺癌伴腹膜后淋巴结、腹膜转移的患者采用化疗联合免疫治疗后并发免疫相关性皮疹、免疫相关性甲状腺功能减退、免疫相关性胰腺炎不良反应的病例进行分析，主要探讨罕见免疫相关性胰腺炎不良反应的识别和处置，为临床处理罕见免疫相关不良反应提供借鉴经验。

临床资料

患者，女，57岁，2020年10月因腹痛于当地医院就诊，腹部CT示：胃窦部占位，胃体壁及大弯侧不规则增厚，最厚处约8 mm，黏膜层不完整，浆膜面尚光整，肝脏、胰腺、脾脏形态大小基本正常，边缘清楚，未见明显低密度占位灶。腹膜后多发淋巴结增大，腹腔积液，腹膜转移可能。考虑恶性肿瘤，pTxNxM1 Ⅳ期。胃镜病理示：低分化腺癌，幽门螺杆菌（-），表皮生长因子受体2（-）。微卫星不稳定检测：微卫星稳定，程序性死亡配体1肿瘤细胞阳性比例5%，综合阳性评分6。胃癌诊断明确，第1程给予奥沙利铂+替吉奥方案治疗，具体为：奥沙利铂200 mg （第1天）+替吉奥60 mg （第1～14天），每3周1次，化疗顺利无特殊不适。第2程经与家属商议，改用奥沙利铂+替吉奥联合纳武利尤单抗（欧狄沃，百时美施贵宝有限公司，批号AAY2831）治疗，具体为：纳武利尤单抗240 mg （第1天）+奥沙利铂200 mg （第2天）+替吉奥60 mg （第2～15天），每3周1次。治疗1周后，2020年12月21日患者出现全身皮疹，背部尤其明显，给予局部外用卤米松乳膏，氯雷他定口服抗过敏后，皮疹完全消退，但背部遗留明显的色素沉着。2021年1月7日复查CT较前相仿，复查肿瘤指标：CA125由49.5 U/ml（正常：0～35 U/ml）降至7.2 U/ml，CA153由15.1 U/ml（正常：0～14 U/ml）降至11.7 U/ml，其余指标与前相仿，均在正常值范围内，病情评估为稳定，继续奥沙利铂+替吉奥+纳武利尤单抗方案化疗4程。2021年4月入院准备行第6程化疗，患者每次化疗前常规行甲状腺激素水平测定，化疗前游离甲状腺素、游离三碘甲状腺原氨酸、促甲状腺激素均正常，使用免疫治疗后，促甲状腺激素进行性升高，至此次化疗前促甲状腺激素升高至16.44 U/ml（正常：0.25～4.00 U/ml），游离甲状腺素下降至6.58 pmol/L（正常：9.0～23.2 pmol/L）。患者诉腹部稍有不适1周。查腹部CT：胰头部局限性肿大，轮廓模糊、不规则，呈低密度，胰腺周围见多条增厚模糊筋膜影，膽囊壁毛糙，胆囊结石，考虑急性胰腺炎。胃体大弯侧及胃窦壁增厚，大网膜种植转移及腹腔内和腹膜后多发淋巴结转移，与前片相比无明显变化。复查肿瘤指标均未见异常，血常规未见异常，血淀粉酶1140.8 U/L（正常：0～100 U/L），血脂肪酶45 U/L（正常：<60 U/L）。消化科会诊考虑急性胰腺炎，建议禁食，奥美拉唑40 mg抑酸，奥曲肽0.6 mg抑制腺体分泌。临床药师结合患者既往皮疹史、甲状腺激素水平异常，考虑患者的胰腺炎可能是纳武利尤单抗免疫治疗引起，建议经验性给予糖皮质激素处理。经多学科讨论后，给予患者甲强龙60 mg （静脉滴注，每天1次），用药1 d后，患者诉腹部不适完全好转，用药2 d后，淀粉酶快速降至正常。1周后复查CT，对比胰周间隙较前清晰，密度变淡。出院后继续激素减量，暂停免疫治疗。2021年6月入院复查胰腺炎完全好转，评估病情进展后，改白蛋白结合紫杉醇化疗。

讨论

根据国家药物不良反应监测中心药物与不良反应因果关联的评价方法，本例患者使用纳武利尤单抗4个疗程后出现免疫性胰腺炎，不良反应与用药时间存在相关性，符合纳武利尤单抗已知的不良反应，且不能用并用药物或患者病情进展来解释，因此，考虑此例患者的免疫性胰腺炎与纳武利尤单抗可能相关。

免疫相关性胰腺炎属罕见不良反应，除对其进行不良反应相关性分析外，在临床实践工作中建议对其进行鉴别诊断。根据亚特兰大分类新标准共识，急性胰腺炎的诊断标准必须符合以下3条中的2条：（1）典型腹痛（急性发作，上腹疼痛，持久而严重，常放射到背部）；（2）血清脂肪酶（或者淀粉酶）至少高于正常值上限的3倍；（3）典型胰腺炎影像学特征性表现（增强CT或腹部超声/磁共振）［4-5］。本例患者血清淀粉酶大于正常上限10倍，影像学有特征性表现，但没有典型腹痛症状，仔细询问病史，患者诉稍有腹部不适约1周。此例患者急性胰腺炎诊断明确，但诱发胰腺炎的原因需鉴别。胆源性、高甘油三酯血症引起、经内镜逆行胰胆管造影是导致胰腺炎最常见的医源性病因［6-7］。虽然患者CT检查示胆囊壁毛糙、胆囊内有结石，但询问病史，既往无胆囊炎发作史，影像医生读片胆囊内结石较小，无嵌顿，胆囊内无积液，胆源性胰腺炎可能性小。患者发病以来食欲一般，甘油三酯仅0.84 mmol/L（正常：<1.7 mmol/L），且近日未行过内镜逆行胰胆管造影术。初步鉴别可排除常见胰腺炎的诱发病因。

患者使用第1疗程纳武利尤单抗后出现免疫相关性皮疹；免疫相关性甲减：促甲状腺激素由基线时的正常值4.28 U/ml逐渐升高至16.44 U/ml，游离甲状腺素T4由正常值13.66 pmol/L降至6.58 pmol/L；患者经验性给予甲强龙60 mg （每天1次）治疗1 d后，血淀粉酶快速降至270.1 U/L，2 d后降至正常值87.0 U/L，腹部不适症状完全消失。患者白细胞和C反应蛋白均不高，淀粉酶快速升高，使用激素后快速下降，与常规胰腺炎表现有明显区别，由此推断，患者的胰腺炎由纳武利尤单抗免疫治疗引起。

免疫性胰腺炎的临床发生率较低，综合文献报道，引起典型急性胰腺炎的病例并不多见，多数病例出现单纯的淀粉酶和/或脂肪酶升高，伴或不伴腹痛或腹部不适，影像学并不一定有典型的胰腺渗出表现，文献报道不良反应的发生时间在用药后的23 d～14个月［8-11］。中国临床肿瘤学会2021年发布的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）相关的毒性管理指南中指出，免疫相关性胰腺炎症状从急性胰腺炎到慢性胰腺炎均可发生、淀粉酶/脂肪酶是否作为常规检测指标、3～4级淀粉酶/脂肪酶升高是否作为ICI的剂量限制性毒性仍存在一定争议［12-13］。关于免疫相关性胰腺炎处置的具体建议，根据各指南中毒性分级管理原则，对于1级不良反应，可观察；对于2级不良反应，可给予0.5～1 mg/kg的糖皮质激素；对于3级及以上不良反应，糖皮质激素可加量至1～2 mg/kg ［14-18］。本例患者给予甲强龙60 mg治疗3 d后，逐渐减量维持4周后，胰腺炎完全好转。文献报道泼尼松的处理剂量从0.5～1 mg/kg开始，严重者加量至4 mg/kg，治疗天数从1周至6.5个月，未见致死性病例报道［19］。

ICI诱发的免疫相关性胰腺炎不良反应发生率低，各品种之间稍有差异。根据说明书中提供的临床试验数据，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗说明书中免疫相关性胰腺炎的发生率均为偶见（发生率1/1000～<1/100）。信迪利单抗说明书中共有17例发生免疫相关性胰腺炎淀粉酶和/或脂肪酶升高，不良反应发生率占接受信迪利单抗治疗人数的3.1%。卡瑞利珠单抗14例，占接受卡瑞利珠单抗治疗人数的1.3%。特瑞普利单抗16例，占接受特瑞普利单抗治疗人数的2.7%。替雷利珠单抗4例，占接受替雷利珠单抗治疗人数的0.4%。有研究显示重启ICI 治疗时，免疫相关性肝炎、胰腺炎、肾炎和肺炎的不良反应再复发率较常见，结肠炎和神经系统毒性的再复发率较低［20-22］。

关于免疫相关性胰腺炎的危险因素，目前较少文献报道患者的临床表征、免疫狀态或基因表型等与之相关。对于既往有自身免疫性疾病的患者，有可能在接受ICI治疗后出现原发病症状恶化，或出现新的免疫相关症状。针对这部分患者，在启动ICI治疗前，尽量把泼尼松的剂量降低到目标范围（<10 mg/d），同时接受密切监测［21］。此外，自身免疫性神经系统疾病或危及生命的自身免疫性疾病患者，当免疫抑制剂药物不能控制病情或需要大剂量免疫抑制药物的患者，不适合ICI治疗［14］。本例患者使用纳武利尤单抗后虽然出现了皮疹、甲减、胰腺炎3种免疫药物所致的不良反应，但患者除抗核抗体 1∶100阳性外，其余自身抗体初筛阴性，风湿免疫和体液免疫指标均阴性，未见自身免疫性疾病风险。因此，即使没有自身免疫性疾病的患者也有发生免疫相关不良反应的风险。

Su等［23］进行ICI在实体瘤中免疫相关性胰腺炎的危险因素系统评价和Meta分析，共纳入15项研究9099例患者，统计结果表明与化疗或安慰剂相比，单纯使用细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抑制剂和联合使用纳武利尤单抗和伊匹木单抗均可增加淀粉酶或脂肪酶升高的风险，但不增加胰腺炎的发生风险。Tian等［24］进行的ICI在实体瘤中发生免疫相关性结肠炎、肝炎和胰腺炎危险因素的系统评价和Meta分析也得出了类似结果，与化疗组相比，单独使用ICI组或ICI联合化疗组发生胰腺炎的风险差异均无统计学意义。因此，关于免疫相关性胰腺炎发生的危险因素仍不明确。

随着ICI在肿瘤领域应用越来越广泛，医师、药师对免疫相关性不良反应的认识也需逐渐加深。免疫相关性胰腺炎与常规胰腺炎有较大区别，临床可表现为无症状或轻微症状伴淀粉酶和/或脂肪酶升高，对糖皮质激素治疗敏感。关于免疫相关性胰腺炎的危险因素目前仍不清楚。在免疫相关胰腺炎治愈后能否重新开始免疫治疗，目前也无循证医学证据，需要综合考虑患者的风险及获益。

参 考 文 献

［1］Kang YK，Boku N，Satoh T，et al.Nivolumab in patients with advanced gastric or gastroesophageal junction cancer refractory to，or intolerant of，at least two previous chemotherapy regimens （ONO-4538-12，ATTRACTION-2）：a randomized，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial[J].Lancet，2017，390（10111）：2461-271.DOI：10.1016/S0140-6736（17）31827-5.

［2］Fuchs CS，Doi T，Jang RW，et al.Safety and efficacy of pembrolizumab monotherapy in patients with previously treated advanced gastric and gastroesophageal junction cancer：phase 2 clinical/keynote-059 trial[J].JAMA Oncol，2018，4（5）：e180013.DOI：10.1001/jamaoncol.2018.0013.

［3］Boku N，Ryu MH，Kang YK，et al.Safety and efficacy of nivolumab in combination with S-1/capecitabine plus oxaliplatin in patients with previously untreated，unresectable，advanced，or recurrent gastric/gastroesophageal junction cancer：interim results of a randomized，phase Ⅱ trial （ATTRACTION-4） [J].Ann Oncol，2019，30（2）：250-258.DOI：10.1093/annonc/mdy540.

［4］中華医学会消化病学分会胰腺疾病学组，中华胰腺病杂志编辑委员会，中华消化杂志编辑委员会，等.中国急性胰腺炎诊治指南（2019年，沈阳）[J].中华消化杂志，2019，39（11）：721-730.DOI：10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2019.11.001.

［5］Banks PA，Bollen TL，Dervenis C，et al.Classification of acute pancreatitis-2012：revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus[J].Gut，2013，62（1）：102-111.DOI：10.1136/gutjnl-2012-302779.

［6］中华医学会外科学分会胰腺外科学组.中国急性胰腺炎诊治指南（2021）[J].中华外科杂志，2021，59（7）：578-587.DOI：10.3760/cma.j.cn112139-20210416-00172.

［7］Yokoe M，Takada T，Mayumi T，et al.Japanese guidelines for the management of acute pancreatitis：Japanese guidelines 2015[J].J Hepatobiliary Pancreat Sci，2015，22（6）：405-432.DOI：10.1002/jhbp.259.

［8］Kakuwa T，Hashimoto M，Izumi A，et al.Pembrolizumab-related pancreatitis with elevation of pancreatic tumour markers[J].Respirol Case Rep，2020，8（2）：e00525.DOI：10.1002/rcr2.525.

［9］Kohlmann J，Wagenknecht D，Simon JC，et al.Immune-related pancreatitis associated with checkpoint blockade in melanoma[J].Melanoma Res，2019，29（5）：549-552.DOI：10.1097/CMR.0000000000000611.

［10］Ikeuchi K，Okuma Y，Tabata T.Immune-related pancreatitis secondary to nivolumab in a patient with recurrent lung adenocarcinoma：a case report[J].Lung Cancer，2016，99（30）：148-150.DOI：10.1016/j.lungcan.2016.07.001.

［11］周花萍，陈永.1例信迪利单抗致免疫相关性胰腺炎的药学监护实践[J].今日药学，2021，31（5）：392-395.

［12］Hofmann L，Forschner A，Loquai C，et al.Cutaneous，gastrointestinal，hepatic，endocrine，and renal side-effects of anti-PD-1 therapy[J].Eur J Cancer，2016，60（321）：190-209.DOI：10.1016/j.ejca.2016.02.025.

［13］Brahmer JR，Lacchetti C，Schenider BJ，et al.Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy：American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline[J].J Clin Oncol，2018，36（17）：1714-1768.DOI：10.1200/JCO.2017.77.6385.

［14］NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Management of Immunotherapy-related toxicities.Version 1.2020[EB/OL].[2023-03-25].https：//www.nccn.org.

［15］Haanen JBAG，Carbonnel F，Robert C，et al.Management of toxicities from immunotherapy：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up[J].Ann Oncol，2018，29（Suppl 4）：iv264-iv266.DOI：10.1093/annonc/mdy162.

［16］Puzanov I，Diab A，Abdalah K，et al.Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors：consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer （SITC） Toxicity Management Working Group[J].J Immunother Cancer，2017，5（1）：95.DOI：10.1186/s40425-017-0300-z.

［17］秦叔逵，郭軍，李进，等.中国临床肿瘤学会免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南[M].北京：人民卫生出版社，2019.

［18］广东省药学会.免疫检查点抑制剂全程化药学服务指引（2019年版）[J].今日药学，2020，30（5）：289-306.DOI：10.12048/j.issn.1674-229X.2020.05.001.

［19］Abu-Sbeih H，Tang T，Lu Y，et al.Clinical characteristics and outcomes of immune checkpoint inhibitor-induced pancreatic injury[J].J Immunother Cancer，2019，7（1）：31.DOI：10.1186/s40425-019-0502-7.

［20］Pollaek MH，Betof A，Dearden H，et al.Safety of resuming anti-PD-1 in patients with immune-related adverse events （irAEs） during combined anti-CTLA-4 and anti-PD1 in metastatic melanoma[J].Ann Oncol，2018，29（136）：250-255.DOI：10.1093/annonc/mdx642.

［21］Danlos FX，Vosin AL，Dyevre V，et al.Safety and efficacy of anti-programmed death 1 antibodies in patients with cancer and pre-existing autoimmune or inflammatory disease[J].Eur J Cancer，2018，91（114）：21-29.DOI：10.1016/j.ejca.2017.12.008.

［22］Santini FC，Rizvi H，Plodkowski AJ，et al.Safety and efficacy of re-treating with immunotherapy after immune-related adverse events in patients with NSCLC[J].Cancer Immunol Res，2018，6（9）：1093-1099.DOI：10.1158/2326-6066.CIR-17-0755.

［23］Su Q，Zhang XC，Zhang CG，et al.Risk of immune-related pancreatitis in patients with solid tumors treated with immune checkpoint inhibitors：systematic assessment with meta-analysis[J].J Immunol Res，2018，2018：1027323.DOI：10.1155/2018/1027323.

［24］Tian Y，Zhang ZW，Yang XW，et al.The risk ratio of immune-related colitis，hepatitis，and pancreatitis in patients with solid tumors caused by PD-1/PD-L1 inhibitors：a systematic review and meta-analysis[J].Front Oncol，2020，10：261.DOI：10.3389/fonc.2020.00261.

（收稿日期：2022-03-23）

基金项目：江苏省药学会奥赛康医院药学基金（A202117）、吴阶平医学基金（320.6750.2020-12-72）和江苏省医学会天晴医院药学基金（Q2019060）