不同胰岛素抵抗指数对高血压人群糖尿病风险的预测效果

王涛　余超　俞国涛　周伟　祝玲娟　黄晓　鲍慧慧　程晓曙

摘要：目的 探讨在高血压人群中不同胰岛素抵抗指数［血清甘油三酯与葡萄糖乘积指数（TyG）、甘油三酯（TG）/高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、胰岛素抵抗代谢指数（METS-IR）］以及联合两指数预测糖尿病风险的效果。方法 于2018年3至8月，对江西省婺源县居民进行高血压普查。通过面对面个人问卷调查、体格测量及实验室检查等方式收集患者信息，按是否患有糖尿病分組，进行组间基本特征比较。应用Logistic回归模型分析不同胰岛素抵抗指数与糖尿病的关系，并用受试者工作特征曲线下面积比较各指数及联合指数预测糖尿病的效果。结果 纳入14 222例高血压患者，平均年龄（63.8±9.4）岁，其中糖尿病患者2616例。与非糖尿病高血压人群相比，糖尿病人群的TyG（t=50.323，P＜0.001）、TG/HDL-C（Z=17.325，P＜0.001）、METS-IR（t=28.839，P＜0.001）均较高。多因素分析显示，各胰岛素抵抗指数与糖尿病风险均呈正相关。各胰岛素指数的受试者工作特征曲线下面积从大到小依次为TyG（0.770）、METS-IR（0.673）、TG/HDL-C（0.620），并且TyG与TG/HDL-C（Z=42.325，P＜0.001）、TyG与METS-IR（Z=17.517，P＜0.001）、TG/HDL-C与METS-IR（Z=10.502，P＜0.001）两两之间比较受试者工作特征曲线下面积差异均有统计学意义。结论 不同胰岛素抵抗指数升高可增加糖尿病风险。相较于TG/HDL-C及METS-IR，TyG指数及联合指数预测糖尿病效果更好。

关键词：高血压；胰岛素抵抗指数；糖尿病

中图分类号： R58文献标志码： A文章编号：1000-503X（2023）02-0206-07

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15127

Predictive Effects of Different Insulin Resistance Indexes on Diabetes Risk in Hypertensive Population

WANG Tao1，2，YU Chao1，2，YU Guotao ZHOU Wei1，2，ZHU Lingjuan1，2，HUANG Xiao1，2，4，BAO Huihui1，2，4，CHENG Xiaoshu1，2，4

ABSTRACT：Objective To explore the roles of different insulin resistance indexes［triglyceride-glucose （TyG），triglyceride （TG）/high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C），and metabolic score for insulin resistance （METS-IR）］and combinations of two indexes in predicting diabetes risk in hypertensive population.Methods The survey of hypertension was conducted for the residents in Wuyuan county，Jiangxi province from March to August in 2018.The basic information of hypertensive residents was collected by interview.Blood was drawn on an empty stomach in the morning and physical measurements were carried out.Logistic regression model was employed to analyze the relationship between different insulin resistance indexes and diabetes，and the area under the receiver operating characteristic curve was used for evaluating the predictive effects of each index on diabetes risk.Results A total of 14 222 hypertensive patients with an average age of （63.8±9.4） years old were included in this study，including 2616 diabetic patients.The diabetic hypertensive population had higher TyG （t=50.323，P<0.001），TG/HDL-C （Z=17.325，P<0.001），and METS-IR （t=28.839，P<0.001） than the non-diabetic hypertensive population.Multivariate analysis showed that each insulin resistance index was positively correlated with diabetes risk.The area under curve of each insulin index was in a descending order of TyG （0.770）> METS-IR （0.673）> TG/HDL-C （0.620）.The difference in the area under curve between two indexes was statistically significant［TyG vs.TG/HDL-C （Z=42.325，P<0.001）；TyG vs.METS-IR（Z=17.517，P<0.001）；METS-IR vs.TG/HDL-C （Z=10.502，P<0.001）］.Conclusions Elevated insulin resistance indexes can increase the risk of diabetes.TyG and the combination of indexes outperform TG/HDL-C and METS-IR in the prediction of diabetes.

Key words：hypertension；insulin resistance index；diabetes

Acta Acad Med Sin，2023，45（2）：206-212

国际糖尿病联合会指出，2019年全世界糖尿病患病率为9.3%（4.63亿人），到2030年患病率將增至10.2%（5.78亿人）［1］。我国糖尿病患病率较高，2017年已达到11.2%［2］。2型糖尿病被称为胰岛素不依赖型，流行病学研究显示在所有糖尿病患者中占90%以上［3］，主要特征是出现胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）。IR某种意义上是机体对能量过剩的一种代偿反应机制，贯穿于糖尿病发生发展的始终，而评估IR的金标准高胰岛素-正常血糖钳夹试验由于耗时长、需频繁取血且价格昂贵限制了其在临床及流行病学调查的应用。近年来，一些更容易获得的简单评估IR指数逐渐被开发并利用，如血清甘油三酯与葡萄糖乘积指数（triglyceride-glucose，TyG）、甘油三酯（triglyceride，TG）/高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）以及IR代谢指数（metabolic score for IR，METS-IR）。TyG指数于2008年首次报道［4］，并与稳态模型的IR指数进行了比较，研究表明TyG指数可以作为一种可靠、廉价且简单的IR替代指数［5-6］。另有报道TG/HDL-C比值也可以作为高胰岛素-正常血糖钳夹试验和稳态模型的IR指数评估的替代指标，可以有效评估IR状态［7-8］。另外，METS-IR是最近开发的一项指数，用于评估胰岛素敏感性的新颖评分，可预测2型糖尿病风险［9］。这些简易指标为IR的评估提供了更多选择，然而，这些IR指数对高血压人群糖尿病风险的预测效果尚不明确。

糖尿病与高血压均是患病率高且严重危害人类健康的慢性疾病，是重要的公共卫生问题。糖尿病与高血压关系密切，研究表明高血压人群中糖尿病的患病率（29%）［10］明显高于普通人群糖尿病的患病率（12.8%）［11］。此外，国内外高血压指南均将高血压合并糖尿病患者危险分层定为极高危，表明两者合并的严重危害与高风险。因此，研究在高血压人群中不同IR指数与糖尿病发病风险的关系，不仅有助于揭示糖尿病的发病机制，也将为糖尿病的预防和治疗提供理论依据。本研究基于已建立的高血压人群队列［12］，探讨不同IR指数和糖尿病发病风险的关系，并比较各指数预测糖尿病风险的效果。

对象和方法

对象 本研究为横断面调查研究，于2018年3至8月，采用普查方法对江西省婺源县居民进行高血压筛查，在17个乡镇中共筛查出14 234例高血压患者。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）符合《中国高血压防治指南》高血压诊断标准；（3）自愿参加并签署知情同意书。排除标准：（1）严重精神障碍，无法表达意愿者；（2）不能按照规定完成随访，或近期内计划迁移到外地；（3）研究医师认为不适合入组或纳入长期随访。剔除数据缺失者，最终纳入14 222例高血压患者。本研究通过南昌大学第二附属医院伦理委员会的审批（伦理审查批号：1059），所有调查对象均签署知情同意书。临床试验注册：中国临床试验注册中心（ChiCTR1800017274）。

调查内容及方法 通过面对面个人问卷调查、体格测量、实验室检查及辅助检查等方式收集信息。问卷内容包括人口学特征、职业及生活情况、烟酒嗜好、食物摄入情况、既往健康状况、家族史、合并用药等；体格测量包括身高、体重、脉搏、血压等；实验室检查包括血同型半胱氨酸、血生化（空腹血糖、血脂、血肌酐、尿素氮、尿酸和肝功能）等。身高测量方法为：皮尺固定在垂直墙面上，测量对象脱去鞋帽，双脚足跟并拢，保持身体直立，直角板贴着头顶，读数时两眼与直角板等高，读数精确到0.2 cm，两次误差小于0.5 cm。血压测量方法为：测量对象静坐休息5 min，坐靠背椅，双脚平置，选择右臂测量，使用电子血压计（粤械注准20162200451）重复测量3次，取平均值作为最终血压值。血液指标测量：由受过训练的研究人员从所有研究参与者在清晨未进食时收集静脉血样本，并统一送至深圳标嘉生物技术实验室使用自动临床分析仪（美国贝克曼库尔特公司）进行测量，包括血脂、血尿酸、空腹血糖、血同型半胱氨酸、肝功能和肾功能等。

诊断指标和定义 高血压：收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒张压≥90 mmHg，患者既往有高血压史，目前正在使用降压药物，血压虽然低于140/90 mmHg，也诊断为高血压［13］。糖尿病：空腹血糖≥7.0 mmol/L以及患者自我报告糖尿病病史或目前正在使用降糖药物，也诊断为糖尿病［14］。体重指数（body mass index，BMI）［15］：BMI（kg/m2）=体重（kg）/身高（m）2。TyG=ln［TG（mg/dl）×空腹血糖（mg/dl）/2］。TG/HDL-C为TG与HDL-C的比值。METS-IR=ln［2×空腹血糖（mg/dl）+TG（mg/dl）］×BMI（kg/m2）/ln［HDL-C （mg/dl）］。

质量控制 成立质量控制工作组，按照项目质量控制工作规范及方法，完成调查全过程的质量控制。对所有参与调查人员进行统一培训和考核，制定统一的调查表，采用统一的测量工具进行身体指标测量。对缺失、逻辑错误的数据，由统计专业人员与原始病例及调查对象进行核对及改正。体格测量按照操作手册进行，对每名调查员的测量质量进行判定，提高测量的规范性和精确性。

统计学处理 应用Empower Stats（易侕统计）［16］与R软件进行统计，计量资料以均数±标准差表示，满足正态分布并且方差齐时，采用t检验或方差分析，不同时满足正态分布并且方差齐时2组比较采用秩和检验。分类变量用百分数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。以是否糖尿病为因变量（赋值：未患糖尿病=0，患糖尿病=1），各IR指数采用连续性变量进行非条件Logistic回归分析模型分析，得到危险比值比（odds ratio，OR）和95%CI。采用受试者工作特征曲线分析各IR指数对糖尿病的预测价值，并比较曲线下面积（area under curve，AUC）。检验水准α=0.05。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

基本情况 纳入分析14 222例高血压患者，年龄27～96岁，平均年龄（63.8±9.4）岁；其中男性6715例，糖尿病患者2616例，脑卒中患者982例。与非糖尿病组相比，糖尿病组人群中患脑卒中的比例（x2=9.732，P=0.002）、体重指数（t=-17.732，P＜0.001）、空腹血糖（t=-105.326，P＜0.001）、总胆固醇（t=-14.258，P＜0.001）、甘油三酯（Z=-21.528，P＜0.001）、低密度脂蛋白胆固醇（t=-15.219，P＜0.001）、血尿酸水平（t=-5.136，P＜0.001）较高，而男性比例（x2=46.902，P=0.002）、有吸烟史（x2=48.637，P=0.002）及饮酒史（x2=30.615，P=0.002）、年龄（t=2.394，P=0.017）、HDL-C（t=4.568，P＜0.001）、舒张压（t=3.124，P=0.002）、估算肾小球滤过率值（t=5.149，P＜0.001）较低；两组人群收缩压、同型半胱氨酸比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）（表1）。

各IR指数与糖尿病的多因素分析结果 各IR指数作连续变量时进行Logistic回归分析模型分析，结果显示调整年龄、性别、吸烟、饮酒、BMI、脑卒中病史、收缩压、舒张压、血尿酸、估算肾小球滤过率等因素后，TyG（OR=6.01，95%CI=5.50～6.58，P＜0.001）、TG/HDL-C（OR=1.09，95%CI=1.07～1.10，P＜0.001）及METS-IR（OR=1.19，95%CI=1.18～1.21，P＜0.001）与糖尿病患病呈正相关（表2）。

各IR指数预测糖尿病的诊断试验结果 Logistic回归分析模型分析显示，TyG和TG/HDL-C联合预测糖尿病患病AUC较大，为0.817。各IR指数的AUC从大到小依次为TyG、METS-IR、TG/HDL-C。TyG与TG/HDL-C（Z=42.325，P＜0.001）、TyG与METS-IR（Z=17.517，P＜0.001）、TG/HDL-C与METS-IR（Z=10.502，P＜0.001）两两之间比较AUC差异均有统计学意义（表3、图1）。

讨论

本研究纳入的江西婺源高血压患者中糖尿病检出率为18.39%，并且评估了3种不同IR（TyG、TG/HDL-C、METS-IR）指數及两指数联合预测糖尿病的能力，结果显示在高血压人群中糖尿病患病风险随着各IR指数的升高而增加，相较于TG/HDL-C及METS-IR，TyG和TG/HDL-C联合、TyG和METS-IR联合、TyG指数预测糖尿病效果更好。

在华东沿海农村地区高血压人群中进行的大型流行病学研究显示，60 215例高血压患者中15.5%的高血压患者合并糖尿病［17］，与本研究结果较为接近。另外，在中国成渝地区开展的2135例60～79岁老年高血压人群调查显示，城市社区老年高血压人群的糖尿病患病率为39.6％［18］。另一项研究报道高血压人群糖尿病检出率为23.23%（79/340）［19］；以上研究相较于本研究具有更高的患病率，可能的原因是研究纳入标准的高血压人群年龄不一致引起。值得注意的是，本研究未采用2 h口服葡萄糖耐量试验或测量糖化血红蛋白水平诊断糖尿病，因此，可能低估了糖尿病的患病率。

IR是贯穿糖尿病发生发展的中心环节，而不同IR指数在既往研究中均表现出与糖尿病发生有关。国外一项对2045例既往无糖尿病、心肌梗死及脑卒中人群研究结果表明，TyG可以很好地区分糖尿病患者，AUC为0.762（95％CI=0.740～0.784）［20］。另一项对617名无糖尿病受试者进行9.2年的随访研究表明，TyG指数与糖尿病发病风险显著相关，可能是糖尿病发病的重要生物标志物，TyG指数受试者工作特征曲线下面积为0.64 （95% CI=0.60～0.69） ［21］。国内纳入201 298例非糖尿病患者的一项回顾性队列研究显示，TyG指数升高与中国成年人发生糖尿病的风险增加独立相关（HR=3.34，95%CI=3.11～3.60），表明它可能是高危人群糖尿病的可靠预测指标［22］。而关于TG/HDL-C与糖尿病患病风险的研究国内外均有较多报道，国外一项研究表明，TG/HDL-C可用于识别IR，并可以预测女性发生2型糖尿病，其中西班牙裔和非洲裔美国人的AUC分别为0.703和0.795［23］。韩国基因组和流行病学研究纳入8655例基线无糖尿病参与者的结果提示，基线时高TG/HDL-C比值可能是将来发生2型糖尿病的有用替代指标［24］。一项新加坡华人的前瞻性队列研究表明，TG/HDL-C比率是发生2型糖尿病的独立危险因素（OR=1.72，95%CI=1.37～2.17），并在女性和体重偏瘦参与者中的风险更大［25］。国内一项纳入116 855例基线无糖尿病的参与者的回顾性研究表明，在中国男性人群中，TG/HDL-C是糖尿病患者的独立预测因子（HR=0.85，95%CI=0.53～1.38）［26］。另一项纳入114 787例成年人的回顾性队列研究表明，TG/HDL-C与糖尿病风险呈正相关（HR=1.159，95%CI=1.104～1.215）［27］。METS-IR由Bello-Chavolla等［9］于2018年开发并在具有高胰岛素-正常血糖钳夹数据的样本中进行了验证，研究结果显示，与健康对照组相比，发生2型糖尿病事件的受试者的基线METS-IR更高（50.2±10.2比44.7±9.2，P<0.001）。国内一项纳入12 107例参与者的研究表明，METS-IR与中国农村人口发生2型糖尿病的风险呈正相关，METS-IR可能是识别2型糖尿病的重要指标（HR=1.80，95%CI=1.60～2.02）［28］。

目前比较3种不同IR指数（TyG、TG/HDL-C、METS-IR）对糖尿病风险预测效果的研究较少。与本研究类似的有Wang等［29］报道了一项在农村纳入11 113例基线空腹血糖正常人群的研究，目的是比较TyG、内脏肥胖和脂质积累产物与传统测量指标（空腹血糖和腰围）预测2型糖尿病的能力，中位随访6年后的结果表明，在预测2型糖尿病风险方面，TyG、内脏肥胖和脂质积累产物均优于TG/HDL-C比值，其中TyG和TG/HDL-C的AUC（95%CI）在男性分别为0.625 （0.610～0.639）和0.613 （0.598～0.628），在女性分别为0.669 （0.657～0.680） 和0.644 （0.632～0.655） 。另一项是Wen等［30］纳入4543例无糖尿病参与者、随访3.25年的前瞻性队列研究，探讨了TyG指数与糖尿病前期发病率的预测能力，并评估相对于其他指标（TG/HDL-C、METS-IR等）是否具有优越性，结果表明和其他指标相比，TyG指数对糖尿病前期具有更好的预测能力，且指出TyG可能是识别糖尿病前期高危人群的潜在预测指标，AUC为0.60（95％CI=0.58～0.62）。

IR是糖尿病的主要发病机制。IR是一种病理状态，在这种状态下，胰岛素依赖的细胞 （如骨骼肌和脂肪细胞） 不能对正常循环水平的胰岛素做出适当的反应，实质为胰岛素介导的细胞糖代谢能力的减低由于胰岛素在葡萄糖进入细胞中起着关键作用，任何胰島素信号转导的紊乱都与细胞无法吸收葡萄糖而导致高血糖有关。而胰岛素与胰岛素受体的结合导致受体自身磷酸化和衔接分子 （如胰岛素受体底物或 Shc） 的募集，后者又被磷酸化并作为结合位点，使不同信号级联的活化激活，包括促分裂原活化蛋白激酶和磷酸肌醇3-激酶途径。这些途径不仅调节葡萄糖代谢，而且同时调节脂质和蛋白质代谢［31］。作为IR替代标志物的TG/HDL-C和TyG均来源于甘油三酯，高水平的TyG意味着患者的TG或空腹血糖水平高。然而，在IR患者中，脂肪和肌肉组织中的葡萄糖摄取减少，肝脏中的脂肪堆积增加，结果是TG和空腹血糖的增加导致TyG的增加［32］。从这方面看，可能可以解释含有甘油三酯的IR指数具有能够预测糖尿病的能力。

本研究基于较大规模筛查的高血压人群，是罹患心脑血管疾病的高危人群，具有一定的代表性，但同时也存在一定局限性。首先，本研究目前尚无血清胰岛素水平的数据，无法全面比较其他IR指数，例如稳态模型的IR指数的预测价值；其次，本研究虽然已校正了现有的所有混杂因素，但由于研究的限制，未收集其他较为重要的生物标志物数据，如糖化血红蛋白、餐后2 h血糖等指标；再者，作为横断面调查，无法明确因果关系。因此，各IR指数与糖尿病的关系还需大样本的前瞻性队列研究进一步探索验证。

综上，本研究提示TyG可能可以作为糖尿病预测的简便指标之一，更应严格加强对血糖和血脂的控制以及积极改善IR等早期综合干预治疗。TyG可预测糖尿病患病风险，较TG/HDL-C、METS-IR准确性更高，可早期识别糖尿病高危人群，可能有效预防糖尿病的发生。

（志谢：婺源县当地所有卫生院以及参与本项目现场调查的所有人员的支持与帮助）

参 考 文 献

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（收稿日期：2022-05-19）

基金项目：江西省创新驱动“5511”工程（20165BCD41005）和南昌大学第二附属医院基金（2016YNQN12034、2019YNLZ12010、2021efyA01、2021YNFY2024）