急性间歇性卟啉病中高血压发病机制及研究进展

李青阳 任毅 王建红 杨静

摘要：急性间歇性卟啉病（AIP）临床表现复杂多样，其急性发作时常伴随有血压水平的升高。AIP可能通过肾上腺素能的紧张作用、血红素缺乏、炎症作用、抗利尿激素异常分泌、卟啉前体ALA的毒性作用、血糖水平升高等多方面机制引起高血压的发生。目前对于AIP合并高血压的防治策略主要包括控制卟啉病的发作、降压药物的应用、生活方式干预及对隐匿型患者的管理。

关键词：急性间歇性卟啉病；卟啉病；高血压；继发性高血压

中图分类号： R589.8  文献标志码： A  文章编号：1000-503X（2023）01-0129-05

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.14571

Research Progress in Pathogenesis of Hypertension in Acute Intermittent Porphyria

LI Qingyang1，REN Yi2，WANG Jianhong3，YANG Jing2

1The First Clinical Medical College，Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

2Department of Endocrinology，The First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

3Department of Neurology，Shanxi Provincial Cardiovascular Hospital，Taiyuan 030024，China

Corresponding author：YANG Jing Tel：0351-4639798，E-mail：yangjlm@126.com

ABSTRACT：Acute intermittent porphyria （AIP） has complicated clinical manifestations and is often accompanied by hypertension.AIP may cause hypertension through adrenergic effect，heme deficiency，inflammation，inappropriate secretion of antidiuretic hormone，toxicity of delta-aminolevulinic acid（ALA，aporphyrin precursor），and elevated serum glucose level.The prevention and treatment strategies for AIP accompanied with hypertension mainly include the controlling of porphyria attacks，application of antihypertensive drugs，lifestyle intervention，and management of latent AIP patients.

Key words：acute intermittent porphyria；porphyria；hypertension；secondary hypertension

Acta Acad Med Sin，2023，45（1）：129-133

急性间歇性卟啉病（acute intermittent porphyria，AIP）是由于编码卟胆素原脱氨酶（hydroxymethylbilane synthase，HMBS，血红素合成途径中的关键酶）的基因发生功能丧失性突变所导致的卟啉代谢障碍［1］。AIP临床表现复杂多样，且与其他多种疾病的“症状谱”存在重合，极易出现误诊误治。

高血压是指收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒张压≥90 mmHg，或者正在服用降压药物［2］。高血压的发病机制目前尚未完全明确，多认为与血管结构改变所引起的外周血管阻力增加有关［3］。AIP作为一种复杂的代谢性疾病，其急性发作常伴随有血压水平的升高［4］，然而其背后的病理生理机制目前仍未完全明确。本文就AIP患者高血压发病机制的相关研究进展及防治策略进行综述。

AIP概述

AIP是一种罕见的常染色體显性遗传病，女性多发于男性，常于青春期后发病［1］。AIP外显率较低，约90%的患者一生都不会出现AIP的相关症状［1］。根据其是否出现过临床症状，可分为显发型AIP和隐匿型AIP［5］。目前认为AIP症状的发作主要与卟啉前体δ-氨基-γ-酮戊酸（delta-aminolevulinic acid，ALA）和卟胆素原（porphobilinogen，PBG）的神经损伤作用有关［1］。当某些内源性或外源性因素（如药物、酒精、禁食、精神压力或激素水平）存在时，血红素合成受到刺激，可诱导δ-氨基乙酰丙酸合酶-1（delta-aminolevulinic synthase-1，ALAS1）的表达，使得具有神经毒性的卟啉前体过量积聚，从而诱发AIP的急性发作，出现剧烈腹痛、恶心、呕吐、便秘、心动过速、水电解质紊乱、焦虑、抑郁等症状，甚至可出现癫痫、呼吸肌麻痹等严重后果而威胁患者的生命［5］。

目前AIP尚无统一的诊断标准，根据中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组颁布的《中国卟啉病诊治专家共识（2020年）》［6］，当患者出现不明原因的腹部和肢体疼痛、神经精神症状等临床表现，再结合其家族史、实验室检查，血尿中卟啉前体——ALA和PBG水平的升高及基因测序结果，可明确诊断。作为一种常染色体显性遗传病，基因检测不仅可以明确具体的突变基因以提高诊断的准确性，还能识别出无症状的隐匿型患者，是诊断AIP的金标准。

高血压是AIP常见的并发症之一。Bonkovsky等［7］曾对来自美国的108例卟啉症患者进行调查研究后发现，AIP患者高血压的发生率（41%）显著高于普通人群（23%）。此外，挪威的一项病例对照研究表明有症状AIP患者的血压水平明显高于无症状的HMBS基因突变携带者［8］。Jiang等［9］的动物研究则发现在经过有效治疗后，AIP小鼠的血压水平可随着症状的缓解及卟啉前体水平的下降而恢复正常。这些研究都提示AIP的发作与血压水平的升高存在着一定的联系。

AIP患者高血压的发病机制

AIP患者高血压的发生可能是多因素引起的，目前的研究提示AIP急性发作可能通过以下几个机制影响血压水平。

肾上腺素能的紧张作用 兒茶酚胺通过收缩血管、加快心率、增加心输出量等途径参与高血压的发病。有临床研究报道部分AIP患者的儿茶酚胺水平可在急性发作时出现一过性升高，在AIP症状缓解后又恢复正常，目前认为这可能是由于剧烈疼痛对交感神经产生刺激而导致儿茶酚胺合成与分泌增加［10］。此外，卟啉前体还可抑制儿茶酚胺的摄取，使得循环中儿茶酚胺水平升高［11］。有动物研究发现AIP急性发作期，循环系统对肾上腺素能收缩作用的敏感性增强，这也有助于解释AIP发作时血压水平的升高［12］。

血红素的缺乏 AIP患者的血红素合成受损。血红素的缺乏可造成一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）合成减少，进而影响一氧化氮（nitric oxide，NO）的合成［13］。NO具有舒张血管功能，还可减少肾素-血管紧张素Ⅱ的合成与释放，其缺乏可导致血压水平升高［14］。

此外，有临床研究发现部分AIP患者在发作期间还可出现昼夜节律紊乱，这被认为也与血红素的缺乏有关［15］。昼夜节律的紊乱可升高炎症因子水平，降低觉醒时期迷走神经的调节作用，抑制肾上腺素的排泄，参与高血压的发生［16］。

炎症作用 长期炎症反应可导致高血压的发生［17］。挪威的一项病例对照研究提示AIP患者体内27种细胞因子水平明显高于普通人群，部分细胞因子水平与尿PBG值成正比，而其中白细胞介素（interleukin，IL）-17的升高最为显著［18］。IL-17可诱导氧化应激，导致血管内皮功能障碍，引起高血压的发生。IL-17还可上调肾小管钠转运蛋白的表达及活性，促进水钠潴留而进一步升高血压［19］。

此外，在AIP患者中被观察到升高的其他细胞因子，如IL-1β、干扰素γ、肿瘤坏死因子等，也被证实可参与高血压的发生［18，20］。IL-10作为一种抗炎细胞因子，对高血压有着一定的保护作用［21］，但其在AIP患者中的水平也显著高于正常对照组［18］。目前，AIP病例中炎症反应以及其对血压的影响仍需进一步研究以明确。

抗利尿激素的异常分泌 抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）由下丘脑分泌。以往临床研究发现，部分合并有高血压的AIP患者同时还存在有抗利尿激素分泌异常综合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone，SIADH），目前认为这可能是由于过量积聚的卟啉前体对下丘脑的损伤所致［22］。此外，血红素的缺乏也会引起ADH的异常分泌［23］。ADH不仅可以作用于肾小管上的V2受体增加水通道蛋白2的表达以促进水的重吸收，还可作用于血管平滑肌细胞上的V1a受体而引起血管收缩，以及通过刺激促肾上腺皮质激素和皮质醇的分泌、增加交感神经活性等多种途径参与高血压的发病［24］。与此同时，ADH可刺激肾素的产生，激活肾素-血管紧张素系统［24］，从而进一步升高血压。

ALA的蓄积 ALA过量蓄积是AIP急性发作的主要特征。有研究表明ALA对血管内皮细胞有毒性作用，可造成细胞损伤和血管收缩［25］。如前文所述，ALA还与AIP急性发作时儿茶酚胺及ADH的水平升高有关。因此可以认为ALA的过量蓄积在一定程度上参与了高血压的发生发展。

高血糖状态 作为特殊类型糖尿病的一种，AIP急性发作可伴随有血糖水平的升高［26］。高血糖是高血压的危险因素之一［27］。较高的血糖水平可使细胞外液处于高渗状态。为平衡细胞内外的渗透压，体液从细胞内进入循环系统，造成体液量增加及血压升高［28］。此外，高血糖还可诱导氧化应激，减少NO的表达，造成血管内皮舒张功能障碍［29］，而这也有助于高血压的发生。

临床管理

研究提示AIP急性发作期间癫痫、可逆性后部脑病综合征等不良事件的发生可能与血压水平的升高有关［30］。因此早期预防和控制AIP的急性发作及其高血压的发生有利于患者预后。

控制卟啉病发作 去除诱发因素是治疗AIP的关键［1］。控制AIP急性发作最有效的方式是血红素治疗［5］。血红素补充治疗可抑制ALAS1活性，减少ALA和PBG的合成，有效缓解AIP的症状并减少复发。如前所述，血红素的补充还可增加NO的合成及参与昼夜节律的调节，降低AIP患者的血压水平。但由于血红素价格昂贵且难以获得，并非临床上治疗AIP的首选方案。目前我国临床上主要采用糖负荷治疗控制AIP的急性发作［5］。葡萄糖可通过刺激胰岛素分泌而间接抑制ALAS1的活性，达到控制AIP急性发作的治疗目的［26］。

应用降压药物 为改善患者的血压水平，临床治疗过程中常需要使用降压药物。但很多药物可诱导细胞色素P450的表达，上调ALAS1活性，进而引起卟啉病的发作及加重［1］。挪威北部的一项回顾性研究发现，在AIP患者所使用过的卟啉不安全性药物中，抗高血压药物最为多见［31］。因此降压药物的使用不当很有可能造成患者病情的加重。

临床工作者在为AIP患者选择降压药物时必须考虑该药物是否会对卟啉代谢产生影响，谨慎用药。目前有关各种降压药物的卟啉安全性研究较为有限，缺乏足够的临床应用经验。部分文献曾报道过β受体阻滞剂可在不引起AIP症状加重的情况下有效改善患者的血压水平［32］。各种数据库可为临床医师提供用药前的参考咨询，如：欧洲的急性卟啉病药物数据库（http：//www.drugs-porphyria.org/）和美国卟啉病基金会创立的药物安全数据库（Drug Safety Database Search -American Porphyria Foundation）。在用药后，医护人员应密切监测患者病情变化，有条件时评估患者血尿中卟啉前体的水平。

生活方式干預 有研究发现在AIP家族中，AIP的外显率明显高于普通人群，提示AIP的发作与遗传、环境、生活方式等多方面因素有关［33］。吸烟、饮酒以及精神压力是AIP急性发作的危险因素［8］，同时对患者的血压水平也有一定的影响［34］。因此戒烟、戒酒、合理饮食、按时作息等生活方式干预可有助于预防AIP急性发作、维持血压水平和减少相关并发症发生。

隐匿型患者的管理 以往的研究大多集中于有症状的AIP病例，忽视了隐匿型AIP患者。任何携带有HMBS致病突变的个体都有遭受急性发作的风险［35］。我们推荐对AIP病例及其相关亲属进行基因测序，尽早识别出隐匿型患者，为其提供早期的遗传咨询。同时，可联合各级医疗机构建立AIP患者库，对携带有HMBS基因突变的患者进行登记，对其进行长期随访及健康教育以避免接触诱发因素，同时便于在发作时提供及时有效的诊治。

总结及展望

高血压是AIP最常见的并发症之一。近年来，随着人们对AIP认识的加强，其检出率不断提高，合并有高血压的AIP患者也较前明显增多。但目前关于AIP患者合并高血压的相关研究较为少见，其具体发病机制尚未完全明确。各种降压药物用于AIP患者的疗效和安全性仍有待进一步探讨。未来，可进行大规模的持续性研究，以探索AIP与高血压之间的关系，找寻有效的管理及治疗方法，为后续研究奠定基础。

参 考 文 献

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（收稿日期：2021-09-29）