重组人p53腺病毒注射液联合TP化疗方案治疗晚期宫颈癌的疗效

何小囡,吴 玉,邱雪洲

河南省方城县妇幼保健院妇产科,河南南阳 473200

宫颈癌(CC)是女性常见恶性肿瘤,该病早期无明显体征、症状,多数患者就诊时已处于晚期,错失最佳手术治疗时机[1-2]。现阶段,化疗作为治疗晚期CC的重要方式之一,紫杉醇(PTX)、顺铂(DDP)组成的TP化疗可有效抑制肿瘤细胞往深层间质浸润,抑制肿瘤细胞分裂[2],但易引发不良反应,导致部分患者难以顺利完成化疗[3-4]。重组人p53腺病毒(rAd-p53)注射液属肿瘤基因增敏剂[5],可诱发细胞凋亡基因表达,激活线粒体及受体凋亡程序,诱导肿瘤细胞凋亡[6],还可提升肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[7]。但在TP化疗方案治疗晚期CC的基础上,加用rAd-p53注射液是否能进一步提升疗效,临床报道较少。基于此,本研究选取本院116例晚期CC患者作为研究对象,旨在从疾病控制率、无进展生存时间等层面探究上述治疗方案的应用价值,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2019年10月至2021年10月收治的116例晚期CC患者作为研究对象。纳入标准:符合CC诊断标准[8]。排除标准:合并其他恶性肿瘤者;凝血功能异常者;原发严重器官功能障碍者;自身免疫性疾病者;原发严重全身性疾病者;认知障碍、精神异常者;过敏体质者。根据治疗方案将患者分为对照组与联合组,每组58例。其中对照组年龄36～76岁,平均(55.22±6.89)岁;国际妇产科联合会(FIGO)分期:Ⅲ期25例,Ⅳ期33例;病理分型:鳞癌31例,腺癌27例。观察组年龄34～78岁,平均(57.14±6.85)岁;FIGO分期:Ⅲ期24例,Ⅳ期34例;病理分型:鳞癌28例,腺癌30例。两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究通过本院伦理委员会审核,患者及其家属知情且签署同意书。

1.2方法

1.2.1对照组 采取TP化疗方案治疗。TP方案:第1天采用PTX(成都倍特得诺药业有限公司,国药准字H20046119,规格:5 mL∶30 mg)注射液,将PTX 135 mg/m2溶于0.9%氯化钠溶液500 mL,静脉滴注30 min,无过敏反应后,继续缓慢静脉滴注3 h;第2天采用DDP(云南生物谷药业股份有限公司,国药准字H20043889,规格:10 mg)注射液,将DDP 25 mg/m2溶于0.9%氯化钠溶液500 mL中,1次/天,静脉滴注1～3 d。4周为1个周期,共治疗2个周期。

1.2.2联合组 在对照组基础上加入rAd-p53注射液(深圳市赛百诺基因技术有限公司,国药准字S20040004)治疗,2支/次,溶入0.9%氯化钠溶液100 mL,静脉滴注30 min,1次/周。4周为1个周期,共治疗2个周期。

1.3疗效评估标准 完全缓解:可见靶病灶消失,维持时间至少≥4周。部分缓解:肿瘤体积较治疗前缩减≥25%,未出现新病灶。疾病稳定:肿瘤体积缩减<25%或增加<25%。疾病进展:肿瘤体积较治疗前增加≥25%或出现新病灶。将完全缓解率、部分缓解率、疾病稳定率计入疾病控制率。

1.4观察指标 (1)比较两组疾病控制率。(2)比较两组治疗前、治疗2个周期后欧洲癌症研究与治疗组织生命质量测定量表(EORTC QLQ-C30)、癌症疲乏量表(CFS)评分。EORTC QLQ-C30评分可评估患者生活质量[9],包括认知、躯体、社会、情绪、角色功能,总分为100分,分值越高生活质量越好。CFS评分可评估癌因性疲乏程度[10],包括情感、认知、躯体等,共15条,总分0～60分,分值越高疲乏程度越重。(3)比较两组治疗前、治疗2个周期后血清肿瘤标志物[鳞状细胞癌相关抗原(SCCA)、糖类抗原125(CA125)、细胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)]水平。(4)比较两组治疗前、治疗2个周期后血清成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)、脊椎蛋白2(Spondin-2)水平。(5)随访1年,比较两组无进展生存时间。

2 结 果

2.1两组疾病控制率比较 联合组疾病控制率为84.48%,高于对照组的67.24%,差异有统计学意义(χ2=4.708,P<0.05)。见表1。

表1 两组疾病控制情况比较[n(%)]

2.2治疗前、治疗2个周期后两组EORTC QLQ-C30、CFS评分比较 与对照组相比,治疗2个周期后联合组EORTC QLQ-C30评分明显升高,CFS评分明显降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前、治疗2个周期后两组EORTC QLQ-C30、CFS评分比较分)

2.3治疗前、治疗2个周期后两组血清肿瘤标志物水平比较 治疗2个周期后联合组血清CYFRA21-1、CA125、CEA、SCCA水平降低幅度大于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前、治疗2个周期后两组血清肿瘤标志物水平比较

2.4治疗前、治疗2个周期后两组血清FGFR4、Spondin-2水平比较 与对照组相比,治疗2个周期后联合组血清FGFR4、Spondin-2水平明显降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 治疗前、治疗2个周期后两组血清FGFR4、Spondin-2水平比较

2.5两组无进展生存时间比较 治疗后随访1年,联合组失访4例,对照组失访6例。联合组无进展生存时间为7.12(95%CI:5.83～9.41)个月,长于对照组的5.77(95%CI:4.08～7.36)个月,差异有统计学意义(Log-Rankχ2=5.319,P=0.018)。

3 讨 论

近年来,CC发病年龄逐渐年轻化,多数学者认为CC主要因性伴侣多、病毒感染、吸烟、多孕多产等因素所致,晚期多表现为便秘、尿频、尿急、腹痛等症状,严重威胁女性身体健康及生命安全[11-12]。

TP化疗作为针对晚期CC的主要化疗方案,其中PTX具有广谱抗肿瘤作用,可作用于细胞微管系统,促进微管蛋白聚集,阻止微管有丝分裂,抑制肿瘤细胞分裂、增殖,并促进肿瘤细胞凋亡[13-14];DDP作为细胞周期非特异性药物,可对肿瘤细胞DNA复制产生抑制作用,发挥抗肿瘤作用[15]。但由于PTX不溶于水,常与聚氧乙烯蓖麻油等辅料助溶,该物质于机体内降解时可分泌组胺,使患者出现严重过敏反应,影响预后[16]。rAd-p53注射液是由5型腺病毒为载体和人p53肿瘤抑制基因重组,可通过Adp53基因的转染作用,使肿瘤细胞内p53基因功能重建,提升肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[17],同时,其还可调控肿瘤细胞中血管内皮生长因子活性,抑制肿瘤新生血管增长[18]。本研究结果显示,治疗2个周期后联合组疾病控制率高于对照组,EORTC QLQ-C30评分高于对照组,CFS评分低于对照组。这说明rAd-p53注射液辅助治疗晚期CC可进一步控制疾病发展,缓解临床症状。另外,血清肿瘤标志物可有效、敏感地反映CC患者病情变化[19],血清CYFRA21-1为上皮细胞的结构蛋白,其水平可反映细胞恶化、浸润情况;血清CA125为高分子糖蛋白,其水平可反映肿瘤体积分期、大小及淋巴结是否转移;血清CEA可反映肿瘤细胞浸润情况;血清SCCA与宫颈鳞癌肿瘤浸润、FIGO分期及淋巴结转移密切相关,其水平可反映肿瘤负荷大小及CC病变程度。本研究结果显示,治疗2个周期后联合组血清CYFRA21-1、CA125、CEA、SCCA水平低于对照组(P<0.05)。由此可见,rAd-p53注射液辅助治疗CC可有效抑制肿瘤发展,降低血清肿瘤标志物水平。原因为rAd-p53注射液可抑制肿瘤细胞生长信号转导及肿瘤组织血管生成。

另有研究发现,血清FGFR4、Spondin-2可参与晚期CC发生与发展[20]。血清FGFR4属受体酪氨酸激酶家族成员之一,可与配体成纤维细胞生长因子结合,发挥调节细胞增殖、凋亡、转移及血管生成的作用,还可促进血管生成,加快CC进程。相关研究发现,沉默FGFR4基因表达可抑制CC细胞生长,促进细胞凋亡,还可提升对DDP等化疗药物的敏感性,抑制肿瘤细胞转移、侵袭。血清Spondin-2属分泌型细胞外基质蛋白,可通过刺激Wnt/β-catenin通路,调节肿瘤细胞转移、增殖。本研究结果还显示,治疗2个周期后联合组血清FGFR4、Spondin-2水平均低于对照组(P<0.05)。由此可见,rAd-p53注射液辅助治疗可有效促进患者康复。这可能与rAd-p53注射液通过下调血管内皮生长因子的表达,抑制肿瘤细胞血管生长,增强PTX、DDP药物的敏感性,从而调节血清FGFR4、Spondin-2水平有关。此外,联合组无进展生存时间长于对照组(P<0.05)。这说明rAd-p53注射液辅助治疗可有效延长无进展生存时间。因此,联合治疗可发挥药物协同作用,共同参与免疫应答环节,提升细胞免疫功能,从而稳定T淋巴细胞亚群,发挥抗肿瘤作用,控制疾病进展,进而延长无进展生存时间。

综上所述,rAd-p53注射液辅助治疗CC可有效控制疾病发展,缓解临床症状,降低血清肿瘤标志物水平,延长无进展生存时间。