血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG对高血压脑出血患者预后不良的预测价值*

周 君,吴勤花,夏翠萍

上海市奉贤区中心医院神经内科,上海 201400

脑出血是高血压最为严重的并发症,具有高致残率、高发病率和预后差等特点,存活者仍有再次发生脑出血和脑梗死的可能,其预后比单纯脑梗死更差[1]。因此,早期监测高血压脑出血对于病情判断和预后改善具有重要的临床价值。高血压脑出血患者主要病理改变是小动脉血管壁的玻璃样或纤维样病变,出现局部的出血、坏死和形成微小动脉瘤[2]。脂蛋白相关性磷脂酶A2(Lp-PLA2)是一种炎症标志物,参与了血管的炎症反应,在动脉粥样硬化形成过程中具有重要作用,其也是反映脑损伤程度的指标[3],是否对脑出血预后具有预测价值仍不清楚。8-羟脱氧鸟苷(8-OHDG)是一种公认的氧化应激损伤因子,直接参与了神经细胞的DNA损伤过程,在神经性疾病和脑损伤的发生、发展中具有重要作用[4-5]。视椎蛋白样蛋白1(VILIP-1)是一种神经系统的钙传感蛋白,主要调控神经元的钙离子通道和信号通路,在脑组织损伤时出现高表达,参与了脑损伤的病理生理过程[6]。3项指标均与神经损伤具有一定的联系,推测三者均参与了脑出血的发病过程,但对脑出血患者预后评估的价值仍不清楚。本研究检测了高血压脑出血患者血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平,观察其在评估脑出血患者预后中的临床价值,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2020年1月至2022年1月在本院诊治的高血压脑出血患者97例纳入脑出血组,其中男55例,女42例;年龄50～76岁,平均(67.38±2.63)岁;高血压分级:Ⅰ级20例,Ⅱ级32例和Ⅲ级45例。所有患者均经头颅CT和(或)MRI确诊,根据颅内出血量将患者分为小量出血组(<15 mL)38例,中量出血组(15～30 mL)40例和大量出血组(>30 mL)19例。根据美国国立卫生研究院卒中量表评分将患者分为轻度组(<5分)34例、中度组(5～15分)41例和重度组(>15分)22例。纳入标准:首次脑出血入院;既往或者入院血压升高;预计生存时间超过3个月;发病24 h内入院。排除标准:继发性脑出血;脑梗死;脑血管畸形或者合并颅内肿瘤;合并血液系统疾病和免疫系统疾病;心、肝、肾等重要脏器功能障碍;合并脑疝;在急救期间死亡;随访资料不完整。选择同期本院健康体检者45例纳入健康对照组,其中男28例,女17例;年龄50～77岁,平均(66.83±4.27)岁。两组性别、年龄等一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。所有患者家属均签署知情同意书,本研究经本院医学伦理委员会审核通过。

1.2方法

1.2.1治疗方法 患者入院后完善相关检查,根据病情选择相应的治疗方案,对于有手术指征的患者采用小骨窗血肿清除术。术后常规予以营养神经、止血、预防血管痉挛、补充电解质和营养支持等对症治疗。

1.2.2血液标本的留取和标本检测 患者入院后和健康体检者体检时抽取肘静脉血约5 mL,采用离心机以1 600×g离心,离心半径为9 cm,离心10 min,取上清液放置在-70 ℃的冰箱中待测。采用酶联免疫吸附试验测定血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平,试剂盒购自武汉赛培生物科技有限公司,严格按照说明书操作。

1.2.3随访 治疗3个月后根据格拉斯哥预后评定量表进行评分:死亡为1分,植物人状态为2分,重度残疾不能自理为3分,中度残疾生活部分自理为4分,神经功能轻度障碍且对日常生活无明显影响为5分。1～3分为预后不良组,4～5分为预后良好组。

1.3观察指标 观察高血压脑出血患者血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平与健康对照组的差异,分析Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平与脑出血量、脑出血严重程度和预后不良的关系,以及其预测高血压脑出血患者预后不良的价值。

2 结 果

2.1两组血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平比较 脑出血组血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平明显高于健康对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平比较

2.2不同脑出血量患者血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平比较 大量出血组血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平明显高于中量出血组和小量出血组(P<0.05),而中量出血组明显高于小量出血组(P<0.05)。见表2。

表2 不同脑出血量患者血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平比较

2.3不同脑出血严重程度患者血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平比较 重度组Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平明显高于中度组和轻度组(P<0.05),而中度组明显高于轻度组(P<0.05)。见表3。

表3 不同脑出血严重程度患者血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平比较

2.4不同预后情况患者血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平比较 经随访,预后不良组21例,预后良好组76例。预后不良组血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平明显高于预后良好组(P<0.05)。见表4。

表4 不同预后情况患者血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平比较

2.5血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平在预测脑出血患者预后不良中的价值 根据脑出血患者是否发生预后不良进行二元Logistic回归分析,得方程Y=0.05×XLp-PLA2+5.88×XVILIP-1+0.15×X8-OHDG-21.39为联合检测指标,联合检测的灵敏度为95.2%,特异度为71.1%,曲线下面积(AUC)为0.924,其AUC明显高于Lp-PLA2(Z=2.490,P=0.013)、VILIP-1(Z=2.240,P=0.025)和8-OHDG(Z=2.434,P=0.015)单独检测,而3项指标单独检测之间的AUC比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见图1、表5。

图1 血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平预测 脑出血患者预后不良的ROC曲线

表5 血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG水平预测脑出血患者预后不良的价值

3 讨 论

脑出血患者早期若得不到有效救治可导致脑组织不可逆的损伤和脑死亡[7]。早期判断病情和预后有助于指导这类患者的临床治疗,提高患者的存活率和降低致残率。一项多因素分析发现,年龄、高血压分级、出血量和神经功能损伤程度均是高血压脑出血发生预后不良的危险因素[8]。现有传统的监测手段,如脑部MRI、CT、血压分级、出血量评估和功能评分等无法对患者进行全面评估,可重复性较差,且有些检查价格昂贵,在一定程度上限制了其应用。血清学指标由于采集标本方便、可以重复监测,能够更好地指导临床的诊治。

本研究显示,脑出血组血清Lp-PLA2水平明显高于健康对照组,并且随着脑出血量和神经损伤严重程度的升高而升高,说明Lp-PLA2参与了脑出血的发生和发展过程,并且与脑神经功能损伤有关[9]。现有研究证实,Lp-PLA2主要促进血管淀粉样改变和动脉硬化形成,急性脑梗死患者血清Lp-PLA2水平与神经功能缺损程度呈正相关,急性脑梗死发生时机体Lp-PLA2水平升高,介导脑血管局部的炎症反应,引起相关炎症反应通路的级联放大反应,使炎症细胞释放大量的炎症介质,如白细胞介素和血小板源性相关细胞因子等,从而加重脑组织的损伤[10]。本研究还显示,血清Lp-PLA2水平在预后不良组明显高于预后良好组,并且当血清Lp-PLA2为168.87 μg/L时,对预测脑出血患者在3个月内是否出现预后不良具有较高的价值,其灵敏度为76.2%,特异度为76.3%,AUC为0.788。Lp-PLA2是一种以促炎为主的炎症标志物,能够促进动脉粥样硬化发生发展和导致斑块不稳定,反映血管内的炎症状态。有研究显示,给予Lp-PLA2特异性抑制剂治疗脑卒中患者,能够明显降低血清Lp-PLA2水平,改善脑卒中的临床症状和预后[11]。

本研究显示,脑出血组血清VILIP-1水平明显高于健康对照组,并且随着脑出血量和神经损伤严重程度增加而升高,说明血清VILIP-1与脑出血疾病具有一定的联系。VILIP-1是脑神经元损伤的特异性标志物,在脑神经元表达丰富,可调控神经元信号通路和钙离子通道[12]。VILIP-1引起脑组织损伤主要通过微管蛋白的磷酸化,导致机体的β淀粉样蛋白1-42的沉积引起神经组织损伤,主要表现为神经的炎症反应和缺血缺氧性损伤,导致神经元凋亡,并出现血脑屏障的破坏[13]。本研究显示,血清VILIP-1水平在预后不良组明显高于预后良好组,并且发现VILIP-1为0.86 μg/L时,预测发生预后不良的灵敏度为85.7%,特异度为65.8%,AUC为0.792,说明血清VILIP-1是预测脑出血患者预后不良的重要指标。与文献[14]报道缺血性脑卒中预后不良患者血清VILIP-1水平明显高于预后良好患者的结果一致。该研究认为VILIP-1水平与短期神经功能预后密切相关,当脑组织损伤时释放大量VILIP-1,其可通过受损的血脑屏障,表现为外周血VILIP-1水平升高。

本研究显示,脑出血组血清8-OHDG水平明显高于健康对照组,并且随着脑出血量和神经损伤严重程度增加而升高,说明血清8-OHDG是反映脑出血严重程度的重要指标。8-OHDG是一种内外源性DNA氧化损伤的标志物,作为氧化修饰的产物被特异性修复酶剪切后,随着尿液排出体外[15]。8-OHDG引起脑组织损伤的机制是氧化应激条件下,氧自由基大量产生,引起大量凋亡诱导因子的产生,导致神经细胞凋亡,抑制神经纤维再生,导致神经元的功能丧失,神经功能缺损进行性加重,最终出现残疾[16]。本研究显示,血清8-OHDG水平在脑出血预后不良组明显高于预后良好组,并且发现血清8-OHDG水平为49.95 pg/mL时,其灵敏度为71.4%,特异度为81.6%,AUC为0.764,说明血清8-OHDG是预测脑出血预后的重要指标。现有研究显示,血清8-OHDG水平与缺血性脑卒中的预后具有密切关系[17],而在出血性脑卒中的研究仍较少。本研究显示,血清Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG联合检测在预测脑出血患者预后不良中具有更高的效能,明显优于单个指标Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG,说明3项指标之间可能存在某种互补性,其相互作用机制仍需要进一步研究。

综上所述,Lp-PLA2、VILIP-1和8-OHDG参与了高血压脑出血的发生、发展过程,其水平升高与预后不良有关,联合检测有助于提高高血压脑出血预后不良的预测效能。