养阴清肺膏治疗肺肾阴虚型稳定期慢性阻塞性肺病的临床疗效

文高艳,张玲玲,王星,朱珠

(1.南京医科大学附属脑科医院<胸科院区>呼吸内科,江苏 南京 210029;2.中国药科大学药学院药理系,江苏 南京 211198)

慢性阻塞性肺病(COPD)是一种以进行性不可逆气流受限和慢性气道炎症为特征的疾病[1],在COPD患者中观察到咳嗽、咳痰和第1秒用力呼气容积(FEV1)减少等症状。晚期 COPD 患者普遍存在涉及心血管、内分泌和胃肠道系统的全身并发症以及心理障碍[2-4],这些疾病连同相关的肺部并发症对患者的生活质量和死亡率有很大影响。尽管该病患病率逐年上升,但其病理生理机制仍不清楚。目前对 COPD 的治疗主要集中在针对气流受限和特定炎症通路的症状上,在临床上,主要的治疗方法是使用支气管扩张药,如β2受体激动剂、抗胆碱能药、茶碱类支气管扩张药、吸入皮质类固醇等[5]。然而,除了肺炎和全身副作用(如骨折)的风险外,COPD 患者对皮质类固醇治疗有抵抗力,因此,即使是高剂量的吸入皮质类固醇也无法达到最佳治疗效果。

中药在我国有着悠久的历史,其在COPD的治疗中表现出明显的优势,可明显改善患者的临床症状,既往研究已经表明中药联合西药治疗稳定期COPD 的潜在疗效[5-6]。养阴清肺膏来源于清朝郑宏纲《重楼玉钥》中的养阴清肺汤,具有养阴润燥、清肺利咽的功效。临床研究表明养阴清肺汤可显著改善COPD患者肺功能,缓解临床症状[7],但其临床疗效及其作用机制仍需要进行进一步的探讨,本研究探讨养阴清肺膏对肺肾阴虚型稳定期COPD患者的临床疗效及对肺功能、免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准依据慢性阻塞性肺病全球创议(GOLD)2018关于COPD的诊断标准,患者处于稳定期[8]。

1.1.2 中医诊断标准中医诊断符合中华中医药学会内科分会肺系病专业委员会发布的《慢性阻塞性肺疾病中医证候诊断标准(2011)》拟定的肺肾阴虚型COPD辨证分型标准[9]。

1.2 纳入和排除标准纳入标准:①患者符合中西医关于肺肾阴虚型稳定期COPD的确诊标准,肺功能评价Ⅱ到Ⅲ级;②年龄≥55岁,能够积极主动配合肺功能等相关检查;③专人讲解研究内容后自愿加入。

排除标准:①合并其他呼吸道疾病、心脑血管类疾病、肝肾疾病、恶性肿瘤、免疫功能缺陷等;②对本次研究所用药物有过敏情况或存在相关禁忌,不愿使用中药治疗;③精神思维障碍,交流沟通不畅;④中途退出研究等。

1.3 一般资料将我院2018年1月到2021年12月收治的120例肺肾阴虚型稳定期COPD患者纳入此次研究,行数字双盲法分为对照组与研究组,每组患者各60例。对照组男女患者分别为38例与22例,年龄55～79岁,中位年龄(65.60±1.40)岁,病程时间1～17年,病程平均时间(8.05±2.00)年,病情分级27例Ⅱ级,23例Ⅲ级,研究组男女患者分别为40例与20例,年龄55～80岁,中位年龄(65.50±1.50)岁,病程时间1～18年,病程平均时间(8.10±1.90)年,病情分级28例Ⅱ级,22例Ⅲ级,研究在院伦理委员会监督下进行,患者均签署了知情同意书,组间资料无统计学差异(P>0.05)。

1.4 治疗方法

患者均接受一般治疗,治疗期间要求患者戒烟戒酒、给予吸氧支持、营养支持、指导患者进行肺康复锻炼,告知其注意规避好诱发因素。

给予对照组使用沙美特罗替卡松粉吸入剂(Glaxo Wellcome production,国药准字:H20150323,规格:50 μg/250 μg×60吸)治疗,每天2次,每次1吸;噻托溴铵粉雾剂(Boehringer-Ingelheim,国药准字:H20140933,规格:18 μg),每天1次,每次1粒,吸入药物后,使用清水漱口处理。

给予研究组另添加使用养阴清肺膏治疗。药物由地黄、麦冬、玄参、川贝母、白芍、牡丹皮、薄荷和甘草组成(广州白云山潘高寿药业股份有限公司,国药准字Z44022463)每天3次口服,每次10 mL。两组均连续治疗3个月。

1.5 观察指标

1.5.1 对比患者临床疗效治疗后,患者临床症状全部消失,体征、肺功能、免疫功能等指标明显改善评价为显效;治疗后,临床症状基本消失,体征、肺功能、免疫功能等指标有改善评价为有效;治疗后,临床症状、体征、肺功能、免疫功能等指标无任何消失或改善,病情甚至加重评价为无效。以(显效+有效)/总例数×100%计算临床疗效。且治疗前后采用COPD评估测试评分(CAT)评估患者的生活质量。

1.5.2 中医证候评分根据《慢性阻塞性肺疾病中医证候诊断标准(2011)》制定中医证候评分量表,其中主症咳嗽、喘息、气短、自汗等,按照无、轻度、中度和重度分别计0、2、4、6分,次症:干咳、咯痰不爽、口干等按照无、轻度、中度和重度分别计0、1、2、3分。

1.5.3 两组患者CT定量分析采用64排CT对两组患者进行定量分析,记录总肺气肿容积(TEV)和总肺容积(TLV)。根据肺气肿参数计算肺气肿指数(EI),公式为EI=TEV/TLV。

1.5.4 对比患者肺功能指标水平治疗前后借助肺功能检测仪对患者肺功能指标水平做出评价对比。肺功能指标:肺活量(FVC)、FEV1、FEV1/FVC。测量3次后取平均数值。

1.5.5 对比患者免疫功能指标水平通过酶联免疫吸附法检测两组患者血浆免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平。

1.5.6 比较两组患者辅助性T细胞1(Th1)/Th2平衡取两组患者血浆,分类T细胞,采用流式技术染色Th1、Th2细胞,比较Th1/Th2平衡。

1.6 统计学分析使用SPSS 22.0软件对数据进行分析,临床疗效采用χ2检验,CAT评分、中医证候评分、肺功能指标水平、免疫功能指标水平、CT定量分析和Th1/Th2流式分析采用t检验,P<0.05有显著差异。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效的比较如表1所示,研究组总有效率为98.33%,显著高于对照组(P<0.001)。

表1 两组患者临床疗效的比较(n,%)

2.2 两者患者治疗前后CAT和中医证候评分的比较如表2所示,治疗前两组CAT和中医证候评分没有显著性差异(P>0.05),治疗后,两组CAT评分均显著低于治疗前(对照组:P<0.05;研究组:P<0.001),且治疗后研究组CAT评分显著低于对照组(P<0.01);而治疗前后,对照组中医证候评分没有显著性差异(P>0.05),而研究组治疗后中医证候评分显著低于治疗前和对照组(P<0.001)。并且治疗前两组患者舌苔薄白,脉细或脉沉细,治疗后,两组舌象和脉象均得到改善,且研究组效果优于对照组。

表2 两者患者治疗前后CAT和中医证候评分的变化

2.3 两组患者治疗前后肺功能指标的比较如表3所示,两组患者治疗前肺功能指标水平差异不显著(P>0.05),治疗后两组患者FVC、FEV1和FEV1/FVC水平均较治疗前显著增加(P<0.001),且研究组肺功能指标改善效果显著优于对照组(P<0.001)。

表3 两组患者治疗前后FVC、FEV1和FEV1/FVC水平的变化

2.4 两组患者治疗前后免疫功能的比较如表4所示,两组患者治疗前免疫功能指标水平差异不显著(P>0.05),治疗后两组患者血浆IgG(P<0.001)、IgA(对照组:P<0.01;研究组:P<0.001)和IgM(对照组:P<0.01;研究组:P<0.001)水平均显著高于治疗前,且治疗后研究组IgG(P<0.001)、IgA(P<0.01)、IgM(P<0.05)水平显著高于对照组。

表4 两组患者治疗前后血浆IgG、IgA和IgM水平的变化

2.5 两组患者治疗前后肺部CT定量分析的比较如图1与表5所示,患者治疗前肺部CT定量分析差异不明显(P>0.05),治疗后研究组肺部远端肺组织损伤变小,肺静脉变厚,肺透明性降低。同时,治疗后研究组TEV、TLV和EI与对照组相比,显著降低(P<0.001)。

表5 两组患者治疗前后TEV、TLV和EI水平的变化

表6 两组患者治疗前后Th1/Th2水平的变化

2.6 两组患者Th1/Th2流式分析如表5所示,两组患者治疗前Th1/Th2水平差异不显著(P>0.05),治疗后两组患者Th1/Th2均显著高于治疗前(对照组:P<0.05;研究组:P<0.001),且治疗后研究组Th1/Th2水平显著高于对照组(P<0.001)。

3 讨论

COPD是一种复杂的疾病,其特征在于多种肺部和肺外表现,这些表现对患者生活的各个方面都有影响,最典型的呼吸道症状是呼吸急促和活动受限。此外,COPD患者可能会出现全身症状,包括体重减轻、食欲不振、骨骼肌萎缩和功能障碍、抑郁和/或焦虑[10]。由于COPD发病机制的复杂性,近来联合疗法的应用越来越受到关注,为中药提供了新的前景,被认为可有效改善临床症状。中医以辨证论治、整体调理为特色的理论,蕴含着其在COPD治疗中的潜在优势。中医药在肺肾阴虚型稳定期COPD患者中得到广泛应用,尤其是与西药联合应用[11],不仅可以减少抗生素、糖皮质激素的使用,还可以减少药物的不良反应。COPD在中医中属于“喘证”“肺胀”“咳嗽”等范畴,病变首先在肺,继则影响脾、肾,后期病及于心[12]。因肺主气,开窍于鼻,外合皮毛,职司卫外,故外邪从口鼻、皮毛入侵,每多首先犯肺,以致肺不敛降,肺之宣降功能不利,气逆于上而为咳,升降失常则为喘。在中医理论中,内虚外实是肺胀的基本病理属性。肺肾气虚证、肺肾气阴两虚证、肺脾气虚证、肺脾肾气虚证、痰浊血瘀证是临床实践和现代中医证候研究中最常见的证型[9]。COPD稳定期以内虚为主,外实主要对应急性加重期[13],相应地,中医的治疗原则是以补虚为主,辅以化痰化瘀治疗稳定期COPD。养阴清肺汤作为中医治疗呼吸系统疾病的传统方剂,由地黄、玄参、麦冬、牡丹皮、川贝母、白芍、薄荷、甘草组成,方中君药为生地和玄参,养阴生津、清热凉血;臣药使用麦冬养阴生津、润肺清心,白芍敛阴止汗、柔肝止痛,牡丹皮清热凉血、活血散瘀;佐药为川贝母和薄荷,具有清热润肺、化痰止咳功效;使药为甘草,清热解毒,祛痰止咳,又可调和诸药[7]。全方达到清热滋阴、润肺止咳利咽之功效。本研究发现,治疗后研究组临床疗效、CAT和中医证候评分、舌象、脉象、FVC、FEV1和FEV1/FVC、TEV、TLV和EI等指标显著优于对照组。

近年来,越来越多的研究提示自身免疫反应在COPD的发病机制中起重要作用[14]。淋巴细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等免疫细胞在COPD过程中显著增加。同时,Th1细胞反应与肺气肿的严重程度相关,活化的T淋巴细胞易位至炎症部位,引起一系列炎症反应[15]。肺组织的弹性蛋白暴露被认为是诱导T淋巴细胞从外周循环迁移到特定部位进行炎症反应的抗原。抗原特异性“武装”效应T细胞可通过引导细胞病变效应、产生多种促炎介质和细胞因子等引起多种损伤,这可能是COPD发生的始动因素[16]。

Th1细胞和Th2细胞分泌的细胞因子失衡在这一过程中起到了关键作用,在伴有呼吸衰竭的COPD患者中,Th1/Th2的失衡被打破,Th2增加,Th1减少,而经过治疗后,Th1/Th2的平衡得到改善[17];IgA是在人肺中发现的主要免疫球蛋白,COPD患者重塑的上皮细胞会导致黏膜IgA减少[18],从而使得炎症细胞局部增加和细菌和病毒侵入黏膜下层;循环IgG抗体对于宿主防御病毒和细菌病原体至关重要,IgG的免疫功能包括导致靶细胞裂解的补体激活、通过调理作用增强的吞噬作用和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性;淋巴滤泡作为抗原呈递和适应性免疫反应的焦点中心,富含B细胞的淋巴滤泡数量增加与COPD严重程度相关,IgM+浆细胞是气道淋巴滤泡中发现的主要B细胞[19]。研究表明,养阴清肺汤可显著增加放疗后肺癌患者免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平[20],养阴清肺汤有效活性成分麦冬多糖、白芍总苷、丹皮酚、异甘草素可修复Th1/Th2细胞因子失衡[21-24],本研究显示,治疗后,研究组IgA、IgG、IgM、Th1/Th2水平显著高于对照组。

综上所述,肺肾阴虚型稳定期COPD患者治疗期间另添加养阴清肺膏干预,临床疗效理想,可显著改善患者肺功能和生活质量,可能与其调节Th1/Th2平衡,增强患者自身机体免疫力有关。