CalliSpheres载药微球经前列腺动脉化疗栓塞治疗晚期前列腺癌伴出血的疗效和安全性

刘松, 刘梅晓, 王庆东, 于广计

(临沂市肿瘤医院介入治疗科, 山东 临沂 276034)

出血、尿路梗阻或尿潴留是晚期前列腺癌常见症状,临床干预方法有限、治疗难度大[1-2]。前列腺动脉栓塞术(prostatic artery embolization, PAE)是治疗前列腺癌尤其是合并出血或尿路梗阻患者的有效治疗方法之一,已被临床广泛应用[3]。对于肿瘤性病变,传统栓塞材料明胶海绵颗粒或聚乙烯醇栓塞微球栓塞后肿瘤坏死率较低,再次出血发生率较高,影响了患者出血控制率、肿瘤缓解率以及中远期生存率[4]。载药微球作为新型栓塞材料可携带化疗药物,具有血管栓塞和化疗药物持续缓慢释放双重作用,在原发性肝癌经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)治疗中获得了良好的临床效果[5-6]。然而,目前国内外鲜有载药微球经前列腺动脉化疗栓塞术(drug-eluting beads prostatic artery chemoembolization, DEB-PACE)治疗晚期前列腺癌伴出血的文献报道。本研究旨在探讨DEB-PACE治疗晚期前列腺癌合并出血患者的安全性和有效性,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料

收集2020年1月至2022年12月临沂市肿瘤医院收治的晚期前列腺癌伴出血患者作为研究对象。入选标准:① 经病理学证实为前列腺癌;② 临床分期Ⅲ～Ⅳ期;③ 伴明显的血尿症状;④ 拒绝外科手术或放射治疗;⑤ CT血管造影提示有参与肿瘤供血的前列腺动脉或其他体循环动脉;⑥ 卡氏评分(KPS)≥60分。排除标准:① 严重心肺功能及凝血功能异常者;② KPS评分<60分;③ 活动性感染、碘过敏及血管造影禁忌者;④ 责任血管无法超选择或经保护性栓塞后评估仍无法进行栓塞者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组(PAE) 局部麻醉下,采用改良Seldinger技术穿刺右侧股动脉,通过5F血管鞘将5F猪尾巴导管引入腹主动脉造影,获取盆腔血管走形图像,然后应用5F Cobra导管双侧髂内动脉造影(同侧斜位35°,头位10°,压力500 Pa,对比剂总量20～25 mL,速度5 mL/s,延迟注射至6 s)。确认靶血管开口后,微导管进一步超选择至责任动脉并经再次造影证实。根据造影情况选择8Spheres空白栓塞微球进行栓塞(一般选择100～300 μm,对有前列腺外吻合支血管预先行明胶海绵颗粒或弹簧圈保护性栓塞),随后进行血管造影以确定血管栓塞程度。血管造影终点包括栓塞血管血流明显淤滞或接近淤滞,或实质性肿瘤染色消失。

1.2.2 观察组(DEB-PACE) 穿刺置管、动脉造影、微导管超选择责任血管情况同对照组;超选择至责任动脉后,将成功加载药物的载药微球(选择100～300 μm CalliSpheres载药微球加载表柔比星20～30 mg)间断缓慢注射到责任动脉。随后进行血管造影以确定血管栓塞程度,栓塞终点同前。

1.2.3 其他处理 持续导尿、抗炎、镇痛、补液治疗及监护等常规治疗;病情稳定后,患者转入肿瘤内科或相关科室继续进行全身药物治疗。

1.3 疗效评价及不良反应观察

出血控制情况[7]:① 技术成功,成功超选至责任血管并完成有效栓塞;② 临床成功,PAE/PACE后血尿完全停止或明显减少(部分停止);③ 临床失败,术后血尿持续存在且未减少,或短暂减少、停止后住院期间再发血尿;④ 无出血时间,术后至再发出血或死亡时间。近期疗效情况:血清前列腺特异性抗原(PSA)检测、MRI/CT评估前列腺体积、生活质量QOL评分、国际前列腺症状评分,评估时间点为术前、术后2周、术后1个月和术后3个月。生存情况:总生存期(overall survival, OS)定义为自接受治疗开始到患者死亡或末次随访的时间。不良反应情况:根据美国国立癌症研究所(NCI)常见不良反应分级标准(CTCAE)5．0版判定,分为0～4级[8]。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 基线资料

共有27例患者符合入组条件(观察组11例,对照组16例)。两组患者在年龄、肿瘤体积、PSA、国际前列腺症状评分等方面均无显著差异(P均>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 出血控制情况

两组27例患者共发现责任血管57支,左侧30支中,20支起源于阴部内动脉,5支起源于膀胱下动脉,3支起源于膀胱上动脉,2支起源于臀下动脉;右侧27支中,15支起源于阴部内动脉,4支起源于膀胱下动脉,3支起源于膀胱上动脉,2支起源于闭孔动脉,3支起源于髂内动脉前干。术中造影责任血管表现为动脉迂曲扩张、显著肿瘤染色(100%,27/27),未发生对比剂外溢。27例患者均成功完成靶动脉超选择栓塞治疗,技术成功率100%(27/27)。止血成功率为85.19%(23/27),观察组90.91%(10/11),对照组81.25%(13/16),差异无统计学意义(χ2=0.038,P=0.845)。4例止血失败患者,有1例经内科止血治疗后出血停止;2例患者经再次介入治疗术中再次造影发现1例(对照组)责任血管再通,1例(观察组)发现可疑无名血管供血,给予8Spheres空白栓塞微球栓塞;1例放弃继续治疗出院,自行中药治疗,术后约4周出血自行停止。观察组中位无出血持续时间为98(79～135)d,对照组为55(41～86)d,差异有统计学意义(χ2=22.071,P<0.001)。见图1。

图1 两组患者无出血生存期曲线图

2.3 近期疗效情况

观察组患者:DEB-PACE术后2周、术后1个月、术后3个月,PSA、前列腺体积、国际前列腺症状评分、生活质量QOL评分均显著低于术前,差异均有统计学意义(P均<0.05)。对照组患者:PAE术后2周、术后1个月,各指标均显著低于术前,差异均有统计学意义(P均<0.05);术后3个月各指标基本恢复到术前水平,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后2周、1个月、3个月,观察组各指标均明显优于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05和P<0.001)。见表2。

2.4 生存分析

随访截至2023年3月1日,随访时间为3～36个月,中位随访时间23个月,平均(21.89±8.31)个月,27例患者均完成随访,无失访病例。观察组和对照组患者中位OS分别为28个月(95%CI:21.53～34.47)和20个月(95%CI:19.63～26.37),差异有统计学意义(χ2=5.128,P=0.024)。见图2。

图2 两组患者总生存期曲线图

2.5 不良反应

两组患者介入相关不良反应主要为疼痛(15/27),包括尿道灼热痛、会阴疼痛,其次为乏力(12/27),其他不良反应有发热、恶心呕吐、尿频,均≤Ⅱ级,无Ⅲ～Ⅳ级不良反应发生,经对症处理后均在3～7 d内显著缓解。未出现肠管穿孔等异位栓塞严重并发症。两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗相关不良反应发生情况

3 讨论

前列腺癌伴出血是临床治疗难题,传统一般采用药物止血等保守治疗,出血多在短时间内反复。外科手术因肿瘤多属晚期,患者年龄大、体质差、创伤大、风险高多不能实施。介入栓塞技术是一种微创介入治疗技术,通过导管将栓塞剂注入责任动脉,堵塞出血血管而止血[9]。传统的栓塞材料为明胶海绵、弹簧圈及聚乙烯醇颗粒等,通过栓塞前列腺动脉控制出血,短期内即可获得较满意疗效,而超选择技术的应用保证了栓塞安全性[10]。对于肿瘤合并出血性疾病,传统的介入栓塞目的多为止血,对肿瘤影响较小,由于肿瘤存在且继续生长,成为再发出血的主要原因[11]。因此,在栓塞肿瘤血管止血的同时,如能使肿瘤坏死缩小,则可达到更好的止血效果,同时由于肿瘤得到控制,可进一步延长患者生存时间、提高生活质量。

近些年来,PAE已成为中晚期前列腺癌重要治疗手段之一,特别是在合并出血、尿路梗阻、多线治疗后疾病进展的难治性前列腺癌患者中取得了较好疗效,明显改善了患者生活质量,提高了生存率[12-13]。PACE在PAE基础上,联合应用化疗药物使肿瘤组织内保持较长时间较高药物浓度,进一步增强了杀伤肿瘤的作用[14]。载药微球动脉化疗栓塞是一种新型的介入治疗模式,载药微球除可永久栓塞肿瘤血管,还同时缓慢释放携带的化疗药物以杀伤肿瘤细胞,进而达到控制肿瘤的目的。在合并咯血的晚期肺癌患者治疗中,该方法可更高效地控制咯血症状,改善患者生活质量,延长患者生存期[15]。而载药微球栓塞治疗在前列腺癌、膀胱癌介入治疗中也已开展应用。吴伟达等[16]应用载药微球栓塞治疗16例膀胱癌伴出血患者,疾病控制率达93.8%,其中5例患者降期后获得了电切手术治疗,且栓塞反应轻微、安全性较好。Guan等[17]一项回顾性研究中,应用DEB-PACE治疗8例伴有血尿或尿路梗阻的晚期前列腺患者,经治疗后8例患者下尿路梗阻症状均得到有效缓解,出血控制率达100%。尽管该研究入组病例较少,患者分期也不一致,但是该报道进一步揭示了应用载药微球治疗晚期前列腺癌的可行性。

本研究中,DEB-PACE或单独应用PAE治疗晚期前列腺癌合并出血患者,结果显示两组控制出血临床成功率短期无明显差别,但是观察组无出血持续时间明显优于对照组,且PSA、前列腺体积、国际前列腺症状评分、生活质量QOL评分均优于对照组,且持续时间似乎更长。对于DEB-PACE和PAE治疗出血,两者均针对责任血管进行栓塞,在技术层面上是一致的;而肿瘤缓解情况不同,则反映出DEB-PACE良好的控瘤作用。观察组中部分患者术后短期复查影像学即可见肿瘤显著低密度坏死改变,提示DED-PACE可有效栓塞前列腺肿瘤供瘤动脉,此外良好的载药特性对肿瘤坏死也起到积极的作用,载药微球和化疗药物相互作用,呈现了增强效应,达到了控制出血和控制肿瘤的双重目标。在一项应用HepaSpheres载药微球栓塞治疗晚期前列腺癌的回顾性研究中,86.7%的患者获得了有效的止血,中位OS为30个月[18]。在本研究中,观察组止血有效率为90.91%,中位OS为28个月,结果与Wang等[18]基本一致,且比对照组生存期更具优势。

本研究中,两组患者均无异位栓塞等严重并发症发生,对于合并出血的前列腺癌患者,采用以100～300 μm直径为主的微球栓塞是安全的。术后主要不良反应为疼痛,包括尿道灼热痛、会阴疼痛,其次为发热、乏力、恶心呕吐、尿频,均为Ⅰ～Ⅱ级,无Ⅲ～Ⅳ级不良反应发生,经内科治疗短期内改善,考虑与栓塞后肿瘤肿胀、坏死相关。

总之,DEB-PACE作为一种局部性治疗手段,治疗晚期前列腺癌伴出血安全有效,为该类患者提供了一个良好的治疗方案选择。本研究为单中心研究,存在选择性偏倚,同时病例数较少,因此有必要进行大样本前瞻性研究。