米拉贝隆合成工艺研究

2023-10-11杨藏军

煤炭与化工 2023年8期

关键词：粗品米拉噻唑

杨藏军

（河北冀衡药业股份有限公司，河北衡水 053400）

0 引言

米拉贝隆（mirabegron，1）是一种β-3 肾上腺素受体的激动剂，由其通过刺激β-3 肾上腺素受体，松弛逼尿肌平滑肌，从而增加了膀胱容量，用于治疗膀胱过度活动症（OAB）的症状，如急迫性尿失禁、尿急和尿频。

2011 年9 月16 日米拉贝隆在日本上市，2012年6 月28 日经FDA 批准用于治疗成年人OAB。米拉贝隆作为一种全新作用机制的药物，对于OAB 的治疗具有重要意义。

本实验研发出一种米拉贝隆的合成工艺方法，并对相关工艺条件进行了优化，以(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1- 苯基乙醇盐酸盐和2- 氨基噻唑-4-乙酸为起始原料，经过酰胺缩合得米拉贝隆粗品，最后采用乙醇-水为重结晶溶剂对米拉贝隆进行精制，最终生产出符合标准要求的米拉贝隆成品，该过程反应温度较低，反应过程只是搅拌、加热等，后处理简单，非常适合于工业化大生产。

1 主要实验仪器与试剂

1.1 主要实验仪器

UltiMate 3000 型高效液相色谱，赛默飞世尔科技（中国）有限公司。PURELAB flex 型超纯水仪，威立雅水处理技术（上海）有限公司。

BSA224S 型电子分析天平，赛多利斯科学仪器（北京）有限公司。

KQ-250DB 型数控超声波清洗器，昆山市超声仪器有限公司。

DF-101T 型集热式恒温加热磁力搅拌器，上海耀裕仪器设备有限公司。

电子天平，上海浦春计量仪器有限公司。

加热套，北京中兴伟业仪器有限公司。

循环水式多用真空泵，郑州长城科工贸有限公司。

1.2 主要实验试剂

(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐酸盐，上海麦克林生化科技有限公司。

2-氨基噻唑-4-乙酸，上海麦克林生化科技有限公司。

EDCI，上海麦克林生化科技有限公司。

盐酸，河北冀衡药业股份有限公司。

氢氧化钠，天津市大茂化学试剂厂。

无水乙醇，天津市大茂化学试剂厂。

三乙胺，天津市大茂化学试剂厂。

以上均为分析纯试剂。

磷酸二氢铵，天津市大茂化学试剂厂，优级纯试剂。

甲醇，美国迪马科技有限公司，色谱纯试剂。

2 方法与结果

2.1 米拉贝隆合成方程式

米拉贝隆合成方程式如图1 所示。

图1 米拉贝隆反应合成方程式Fig.1 Mirabegron reaction synthesis equation

2.2 米拉贝隆粗品合成

本实验考察了(R)-2-[(4-氨基苯乙基)氨基]-1-苯基乙醇盐酸盐与2-氨基噻唑-4-乙酸不同物质的量比，反应时间、浓盐酸用量及析晶时反应液pH 等多个因素对米拉贝隆粗品纯度的影响，通过实验，得到较优的米拉贝隆生产工艺条件。

2.2.1 物料物质的量比对米拉贝隆纯度的影响

在四口瓶中，加入300 g 水、20 g (R)-2-[(4-氨基苯乙基)氨基]-1-苯基乙醇（中间体3）、不同质量的2-氨基噻唑-4-乙酸，室温条件下，加入浓盐酸6.6 g，搅拌均匀后，加入15 gEDCI，升温至30 ℃，搅拌反应4 h，高效液相色谱检测反应情况。室温下加入质量分数10%的氢氧化钠溶液100 g 左右，搅拌1 h，过滤得粗产品，物料物质的量比对米拉贝隆纯度的影响见表1。

表1 物料物质的量比对米拉贝隆纯度的影响Table 1 Effects of material molar ratio on the purity of Mirabellon

由表1 可以看出，在有机合成反应中，通常增加某一反应物的量以提高另一反应物的转化率，在本步反应中，2-氨基噻唑-4-乙酸的价格相对于中间体3 的价格低，因此我们选择增加2-氨基噻唑-4-乙酸的量提高中间体3 的转化率。从表中数据可知，中间体3 与2-氨基噻唑-4-乙酸的摩尔比为1∶1.5 时，产品纯度与1∶1.2 时变化不明显，但摩尔比为1∶1.5 时，随着2-氨基噻唑-4-乙酸投料量的增加，溶液在30 ℃时呈浑浊状态，部分2- 氨基噻唑-4- 乙酸在酸性水溶液中不能完全溶解，造成原料浪费，综合考虑，中间体3与2- 氨基噻唑-4- 乙酸最佳物质的量比为1∶1.2。

2.2.2 反应时间对米拉贝隆纯度的影响

时间是影响反应的一个重要因素，化学反应通常是随着反应时间的延长转化率提高，当收率到达某一数值后便不再提高，因此，为了找到合适的反应时间，降低能耗，增加生产效能，我们需要对反应时间进行考察。

在四口瓶中，加入300 g 水、20 g (R)-2-[(4-氨基苯乙基)氨基]-1-苯基乙醇（中间体3）、12.97 g 2-氨基噻唑-4-乙酸，室温条件下，加入浓盐酸6.6 g，搅拌均匀后，加入15 g EDCI，升温至30 ℃，搅拌反应不同时间（1、2 和4 h），高效液相色谱检测反应情况。室温下加入质量分数10%的氢氧化钠溶液约97.65 g，搅拌1 h，过滤得粗产品，实验结果如下表所示。反应时间对米拉贝隆纯度影响见表2。

由表2 可以看出，米拉贝隆缩合反应进行的较快，反应时间为1 h，主原料中间体3 基本反应完全，随着反应时间的延长，米拉贝隆中间体3 已基本不再反应。因此为了降低能耗，增加生产效能，最佳反应时间为2.0 h。

2.2.3 浓盐酸用量对米拉贝隆纯度的影响

浓盐酸用量直接关系到缩合剂EDCI 催化作用的大小。EDCI 在酰胺合成中用作羧基的活化试剂，使用时的pH 范围为4.0~6.0，EDCI 反应后生成的副产脲是水溶性的，很容易被洗掉。

在四口瓶中，加入1275 g 水、85 g(R)-2-[(4-氨基苯乙基)氨基]-1- 苯基乙醇（中间体3）、55.25g2- 氨基噻唑-4- 乙酸，室温条件下，加入不同质量的浓盐酸（53.44 g 及28.2 g），搅拌均匀后，加入63.75 gEDCI，升温至30 ℃，搅拌反应1.5 h，高效液相色谱检测反应情况，浓盐酸用量对米拉贝隆纯度影响见表3。

由表3 可以看出，浓盐酸用量较多时，米拉贝隆中间体3 不易反应，转化率低，米拉贝隆纯度也低。

因为，当中间体3 与浓盐酸质量比为1∶0.63时，整体反应液的pH 约为2，当中间体3 与浓盐酸质量比为1∶0.33 时，整体反应液的pH 约为5，不同的酸性水溶液，对缩合剂EDCI 的影响较大，查阅资料可知EDCI 最佳使用pH 为4~6，酸性太强或太弱，都不利于缩合反应的进行，所以，最佳中间体3 与浓盐酸质量比1∶0.33。

2.2.4 液碱用量对米拉贝隆粗品纯度的影响

在四口瓶中，加入300 g 水、20 g (R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇（中间体3）、12.97 g 2-氨基噻唑-4-乙酸，室温条件下，加入浓盐酸6.6 g，搅拌均匀后，加入15 g EDCI，升温至30℃，搅拌反应2 h，室温下用质量分数10%的氢氧化钠溶液调节pH 为7～10 等不同值，未发现米拉贝隆粗品异常，从节约成本分析，最终确定pH 值为8~9。

2.2.5 米拉贝隆粗品合成实验小结

在四口瓶中，加入300 g 水、20 g(R)-2-[(4-氨基苯乙基)氨基]-1-苯基乙醇（中间体3）、12.97 g 2-氨基噻唑-4-乙酸，室温条件下，加入浓盐酸6.6 g，搅拌均匀后，加入15 g EDCI，升温至30 ℃，搅拌反应2 h，室温下用质量分数10%的氢氧化钠溶液调节pH 为8~9，搅拌0.5h 抽滤，得米拉贝隆粗品。

2.3 米拉贝隆粗品精制

米拉贝隆粗品精制反应主要考察了溶剂类型、乙醇水溶液浓度对米拉贝隆纯度的影响。

2.3.1 溶剂类型对米拉贝隆纯度的影响

乙醇- 水体系（3∶1）：乙醇150 mL、水50 mL、米拉贝隆湿品52 g 再加22.16 g 米拉贝隆干品，升温至60 ℃，完全溶解，降温至15 ℃，析出晶体，抽滤，不粘稠，易操作。

甲醇- 水体系（3∶1）：甲醇150 mL、水50 mL、米拉贝隆湿品52 g，升温至60 ℃，完全溶解，降温至24 ℃，析出晶体，抽滤。考察两组实验结果。反应溶剂对米拉贝隆纯度的影响见表4。

表4 反应溶剂对米拉贝隆纯度的影响Table 4 Effects of the reaction solvents on the purity of Mirabegron

由表4 可以看出，甲醇水体系与乙醇水体系对米拉贝隆精品纯度影响不大，但从安全性角度考虑，甲醇有剧毒，乙醇对人体一般无害，所以乙醇水体系为米拉贝隆重结晶最佳溶剂。

2.3.2 乙醇水浓度对米拉贝隆纯度的影响

向四口瓶中加入米拉贝隆粗品15 g，加入150 mL 不同比例的乙醇水体系中：30%乙醇水溶液（乙醇45 mL，水105 mL）、50%乙醇水溶液（乙醇75 mL，水75 mL）、70%乙醇水溶液（乙醇105 mL，水45 mL）、100%乙醇溶液，加热溶解，降温析晶，观察米拉贝隆精制品晶粒大小及收率情况，考察实验结果，乙醇水浓度对米拉贝隆纯度的影响见表5。

表5 乙醇水浓度对米拉贝隆纯度的影响Table 5 Effects of ethanol water concentration on the purity of Mirabegron

由表5 可以看出，乙醇浓度较低为0%~30%时，米拉贝隆析出的晶体粒径细小，溶液粘稠，不易抽滤，但收率高，随着乙醇浓度增加到50%，米拉贝隆开始有晶型，抽滤操作简单，但随着乙醇浓度的再次增加，米拉贝隆溶解度增大，析晶困难，收率低，当用100%乙醇时，升温至80 ℃，溶液浑浊，有不溶物，影响米拉贝隆成品纯度。所以，综合考虑，最佳乙醇水溶剂体积比为1∶1。

2.3.3 米拉贝隆粗品粗品精制工艺总结

将所得米拉贝隆粗品、50%乙醇水溶液加入四口瓶中，搅拌升温至60 ℃完全溶解，缓慢降温至10 ℃有乳白色晶体析出，抽滤，洗涤，50 ℃鼓风干燥箱内干燥8 h 得产品。