乳腺癌术后联合中草药干预内分泌治疗期间子宫内膜增厚的系统评价和meta 分析

潘元灿，陈 栋，王 玥，卢泰成，陈 星，马婷婷，张 怡，王笑民

（1.首都医科大学附属北京中医医院， 北京 100010；2.北京中医药大学， 北京100029）

目前，在全世界范围内的女性肿瘤患者中，乳腺癌是最常见的恶性肿瘤，约占女性恶性肿瘤的24.5%，且在恶性肿瘤相关的死亡中约占15.5%，肿瘤类型以能接受内分泌治疗的激素受体阳性为主［1，2］。患者的治疗方案为以手术切除病灶为主，且在术后接受规范内分泌药物治疗的综合治疗方案。手术治疗虽然是临床治疗乳腺癌患者的常见方法，但对于部分患者而言仍然存在复发的风险［3］。乳腺癌患者总体5 年生存率较高，约为89%，但存在转移的情况下，生存率下降至25%［4］；Pan［5］研究表明，乳腺癌患者复发的风险与患者最初T、N 状态密切相关，T2N4-9 的复发风险可高达41%，严重危险患者的生命健康；而内分泌药物的应用，常用药物为雌激素拮抗剂和芳香化酶抑制剂，在持续治疗5 年的情况下，对雌激素受体（ER）阳性的早期乳腺癌症患者可显著降低治疗期间和治疗后的复发率；并且内分泌治疗持续到5 年以上可以进一步下降乳腺癌的复发风险，但同时也会产生额外的不良反应。内分泌治疗降低肿瘤患者复发率的主要机制，是通过调节人体内肿瘤细胞生存与发展所必不可少的内分泌激素环境，从而抑制肿瘤细胞的生长，减少肿瘤患者的复发风险［6］。内分泌治疗的同时，会对子宫内膜产生不良的影响，子宫内膜增厚为不良影响之一，异常子宫出血是其临床症状之一，对女性的生殖健康以及生活质量造成了极大的困扰［7］。而中草药的运用在治疗子宫内膜增厚方面有着悠久的、丰富的临床经验；兹对乳腺癌术后联合中草药干预内分泌治疗期间子宫内膜增厚的随机对照试验（RCT）文献进行Meta 分析，为中草药治疗乳腺癌术后内分泌治疗期间子宫内膜增厚的疗效提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

筛选乳腺癌术后内分泌治疗期间子宫内膜增厚联合中草药干预的RCT。检索CBM、CNKI、万方数据、维普网、PubMed、Embase、Cochrane。中文检索式：（乳腺肿瘤OR 乳腺癌OR 乳岩OR 乳癌）AND（内分泌治疗）AND（子宫内膜OR 子宫内膜增厚OR 子宫内膜增生）AND（中医OR 中西医OR 中药OR 中医药OR 传统医药）AND（随机对照试验OR 随机OR 对照OR 试验）。英文检索式：（Breast Neoplasms OR Breast Tumor OR Breast Cancer）AND （Endocrine therapy） AND （endometrium OR endometrial hyperplasia OR endometrial thickening）AND （Traditional Chinese Medicine OR Chinese Traditional Medicine combined with Western medicine OR Chinese Herbal Drugs OR Chinese Medicine Herb） AND （Random controlled trials OR random OR control OR trials）。检索范围为数据库建立起至2023 年1 月。文献不限发表类型，限定语种为中英文文献。

1.2 纳入标准

（1）研究类型：乳腺癌术后联合中草药干预内分泌治疗期间子宫内膜增厚的RCT；（2）研究对象：乳腺癌术后内分泌治疗期间子宫内膜增厚的患者；（3）干预/对照措施：治疗组为中草药联合常规内分泌治疗药物，对照组为常规内分泌治疗药物。

1.3 排除标准

（1）非随机对照试验，比如个案类、综述类、理论探讨类、动物实验类文献等；（2）重复的文献；（3）不可获得全文的文献；（4）不含结局指标以及结局指标不相关的文献。

1.4 结局指标

主要结局指标：子宫内膜厚度；次要结局指标，KPS 评分、改良Kupperman 评分、中医临床症状积分、CA153、CEA、FSH、E2。

1.5 数据筛选与资料提取

一名研究者根据纳入与排除标准使用Endnote软件独立筛选文献，并提取文献的相关数据（年龄、样本量、干预措施、结局指标），另一名研究者对筛选出的相关数据进行审核。当2 名研究者意见不一致时，需要第3 名研究者参与讨论，以得出最终结论。

1.6 文献质量评价

两名研究者根据Cochrane 协作网推荐的随机对照试验"偏倚风险评估"工具，从选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚、报告偏倚和其他偏倚6 个方面评估RCT 方法学质量的偏倚风险。如果意见不一致，需要第3 位研究者共同讨论解决。

1.7 统计学处理

采用RevMan5.4 对纳入文献的原始数据进行分析，对主要和次要结局指标进行Meta 分析。连续变量数据采用均数差（MD），检验标准α=0.05。对结果进行异质性检验，效应尺度指标为标准化均数差（SMD）。异质性检验：若检验结果为P>0.1、I2<50%，表明其无显著异质性，采用固定效应模型合并效应尺度指标；若检验结果为P≤0.1、I2≥50%，表明存在异质性，依据资料类型进行敏感性分析或亚组分析排查异质性。

2 结果

2.1 文献检索

通过检索国内与国外的数据库，一共获得文献779 篇。使用Revman5.4 剔重功能可排除重复文献110 篇，阅读文献标题、摘要可剔去不符合纳入标准的文献649 篇，阅读全文后可排除文献8 篇，具体如下：重复发表1 篇，结局指标不相关2 篇，非随机对照实验2 篇，非乳腺癌术后2 篇，全文无法查看1 篇，最终选择12 篇文献纳入此次研究，流程见图1。

图1 文献检索流程图Fig 1 Flow chart of literature retrieval

表1 纳入文献基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included literature

2.2 纳入文献基本特征

共 纳 入12 篇RCT 研 究［8-19］，共 计 患 者710 例。报告所用终点指标主要包括子宫内膜厚度，改良Kupperman 评分总积分，中医临床症状积分，KPS评分状况，CA153，CEA，FSH，E2。纳入研究基本特征见表1。

2.3 纳入文献质量评价

根据Cochrane 协作网质量评价工具，偏倚存在的可能性不能被完全排除在外。纳入研究方法学质量见表2、图2。

图2 Cochrane 风险偏倚评估表Fig 2 Cochrane risk of bias assessment table

表2 纳入研究偏倚风险评估Tab 2 Risk of bias assessment of included studies

2.4 Meta 结果分析

对12项RCT 研究进行meta分析，其中具有统计学意义的有4 项，包括：子宫内膜厚度、改良Kupperman 评分、中医临床症状积分、KPS 评分状况；不具有统计学意义的有4项，包括：CA153、CEA、FSH、E2。

2.4.1 子宫内膜厚度

2.4.1.1 3 个月子宫内膜厚度 7 篇文献报告了3 个月子宫内膜厚度，涉及患者数如下：总n=376，治疗组n=188，对照组n=188。两组间无统计学异质性（P＝0.61，I2＝0%），采用固定效应模型。结果，治疗3 个月后，治疗组子宫内膜厚度低于对照组，具有统 计 学 意 义［MD＝- 1.12，95%CI（- 1.47，-0.77），Z＝6.27，P<0.000 01］。见图3。

图3 3 个月子宫内膜厚度森林图Fig 3 Forest plot of endometrial thickness at 3 months

2.4.1.2 6 个月子宫内膜厚度 5 篇文献报告了6 个月子宫内膜厚度，涉及患者数如下：总n=334，治疗组n=167，对照组n=167。异质性检验结果显示，两组间存在统计学异质性（P＝0.04，I2＝60%），经过敏感性分析后发现黄梅等［11］的研究可能为异质性来源。敏感性分析结果显示，治疗6 个月后，治疗组子宫内膜厚度低于对照组，具有统计学意义［MD＝-1.90，95%CI（-2.38，-1.42），Z＝7.82，P<0.000 01］。见图4A、B.2.4.1.3 12 个月子宫内膜厚度 2 篇文献报告了12个月子宫内膜厚度，涉及患者数如下：总n=124，治疗组n=62，对照组n=62。是否中草药干预两组间无统计学异质性（P＝0.65，I2＝0%），采用固定效应模型。结果，治疗12 个月后，治疗组子宫内膜厚度低于对照组，具有统计学意义［MD＝-2.24，95%CI（-2.96，-1.52），Z＝6.13，P<0.000 01］。见图5。

图4 子宫内膜厚度森林图Fig 4 Endometrial thickness forest plot

图5 12 个月子宫内膜厚度森林图Fig 5 Forest plot of endometrial thickness at 12 months

2.4.2 改良 Kupperman 评分

3 篇文献报告了改良Kupperman 评分情况，涉及患者数如下：总n=166，治疗组n=83，对照组n=83。是否中草药干预两组间存在统计学异质性（P<0.1，I2=95%），采用随机效应模型。结果，治疗组改良Kupperman 评分低于对照组，具有统计学意义［MD＝- 10.45，95%CI（- 19.10，- 1.80），Z＝2.37，P=0.02］。见图6。

图6 改良Kupperman 评分森林图Fig 6 Improved Kupperman scoring forest chart

2.4.3 中医临床症状积分

4 篇文献报告了中医临床症状积分情况，涉及患者数如下：总n=210，治疗组n=105，对照组n=105。是否中草药干预两组间无统计学异质性（P＝0.11，I2＝50%），采用固定效应模型。结果，联合中草药治疗后，患者相关临床症状得到有效的缓解，具有统计学意义［SMD＝-1.53，95%CI（-1.84， -1.22），Z＝9.58，P<0.000 01］，见图7。

图7 中医临床症状积分森林图Fig 7 Integral forest diagram of clinical symptoms of traditional Chinese medicine

2.4.4 KPS 评分状况

5 篇文献报告了KPS 评分状况，涉及患者数如下：总n=286，治疗组n=143，对照组n=143。是否中草药干预两组间无统计学异质性（P＝0.88，I2＝0%），采用固定效应模型。结果，中草药治疗后患者KPS 评分高于对照组，显示能有效的改善患者的健 康 状 况［MD＝3.75，95%CI（2.81，4.68），Z＝7.88，P<0.000 01］。见图8。

图8 KPS 评分森林图Fig 8 KPS scoring forest plot

2.4.5 CA153

3 篇文献报告了肿瘤标志物CA153 情况，涉及患者数如下：总n=166，治疗组n=83，对照组n=83。两组间无统计学异质性（P＝0.99，I2＝0%），采用固定效应模型。结果，是否中草药干预两组间没有 统 计 学 差 异［MD＝- 1.60，95%CI（- 4.10，0.91），Z＝1.25，P=0.21］。见图9。

图9 CA153 森林图Fig 9 CA153 forest diagram

2.4.6 CEA

3 篇文献报告了肿瘤标志物CEA 情况，涉及患者数如下：总n=166，治疗组n=83，对照组n=83。两组间无统计学异质性（P＝0.43，I2＝0%），采用固定效应模型。结果，是否中草药干预两组间没有统计 学差异［MD＝0.11，95%CI（-0.37，0.59），Z＝0.45，P=0.65］。见图10。

图10 CEA 森林图Fig 10 CEA forest diagram

2.4.7 FSH

2 篇文献报告了性激素FSH 情况，涉及患者数如下：总n=100，治疗组n=50，对照组n=50。两组间无统计学异质性（P＝0.44，I2＝0%），采用固定效应模型。结果，是否中草药干预两组间没有统计学差 异［SMD＝-0.06，95%CI（-0.45，0.33），Z＝0.31，P=0.76］。见图11。

图11 FSH 森林图Fig 11 FSH forest diagram

2.4.8 E2

2 篇文献报告了性激素E2 情况，涉及患者数如下：总n=100，治疗组n=50，对照组n=50。两组间无统计学异质性（P＝0.47，I2＝0%），采用固定效应模型。结果，是否中草药干预两组间无统计学差异［SMD＝0.24，95%CI（-0.15，0.64），Z＝1.21，P=0.22］。见图12。

图12 E2 森林图Fig 12 E2 forest diagram

2.5 发表偏倚分析

3 个月子宫内膜厚度文献倒漏斗图，采用 Revman5.4，见图13。呈现非完全对称在该漏斗图中；提示存在发表偏倚的可能。纳入的文献较少可能导致这一偏倚的产生。

图13 3 个月子宫内膜厚度漏斗图Fig 13 3-month endometrial thickness funnel diagram

3 讨论

乳腺癌术后内分泌治疗期间，子宫内膜增厚为常见的不良反应之一，极度的影响了患者的生活质量，并且少数患者存在子宫内膜发生恶变的风险，威胁患者的生命健康［20］。内分泌治疗药物的使用会导致子宫内膜过度增生，子宫内膜增厚属于中医“崩漏”范畴，中医医家对此的探讨不胜枚举，《景岳全书·妇人规》云：“崩漏不止， 经乱之甚者也”［21］，讲述其可能发病机制；《医宗金鉴·妇科心法要诀》：“妇人经行之后，淋沥不止，名日经漏。经血忽然大下不止，名为经崩”［22］，描述其不同的临床表现；总结其发病机制可述为冲任损伤， 经脉不利，胞宫瘀滞，气血不畅，痰浊积聚，而发为子宫内膜增厚，而导致经期、经量失调等妇科诸症［23，24］。中草药治疗子宫内膜增厚即“崩漏”亦由来已久，《千金翼方》言，蓟根酒方可“治妇人崩中去血不止”［25］；《脉经》言：“寸口脉弦而大……妇人则半产、漏下，旋复花汤主之”［26］，可见详细地介绍了运用中草药去解决患者实际的临床问题。现代研究表明，子宫内膜增生、增厚的主要原因是体内长期缺乏拮抗雌激素的孕激素，导致子宫内膜无法进行周期性的剥落与出血，且与下丘脑-垂体-卵巢轴（HPOA）功能障碍有着密切的关系［27，28］；有研究［29］表明，当归能通过肿瘤转移抑制基因Kisspeptin/G 蛋白偶联受体54（GPR54）系统对HPOA 进行调控，从而调节雌二醇和孕酮的分泌。现代医学防治子宫内膜增厚的方法有口服孕激素，但长期服用孕激素会产生额外的不良反应，其中包括肝肾功能的异常、肥胖和增加乳腺病变的风险等［30］；左炔诺孕酮宫内缓释系统，虽然能获得一定的疗效，但其具有较高的脱落率以及会造成阴道点滴状出血［31］；反复刮宫、切除子宫等手术治疗方案，患者的接受度普遍不高；而中草药的运用能避免不良反应的发生，减少对患者创伤，同时能改善患者相关临床症状、提高患者的生活质量，更容易被患者接受。

本研究总结与评价中草药治疗乳腺癌术后内分泌期间子宫内膜增厚的效果，以期为中草药的运用针对该情况提供有力的循证医学依据。此项研究表明，经过标准化中草药治疗的3、6、12 个月后，行超声检测，结果均显示中草药可显著的改善子宫内膜增厚的程度；单海燕［32］的研究亦表明中药益母草可以改善患者子宫内膜厚度，且涉及的患者未发生不良反应；覃成霞［33］的研究也表明桂枝茯苓胶囊，具有活血、祛瘀、消癥化积的作用，能够降低子宫内膜增厚的厚度。同时可以降低改良Kupperman评分，国际上通用的用以评价患者更年期症状的工具，涉及到盗汗、疲乏、情绪激动等最常见的围绝经期症状，通过对症状赋分的方式进行评估，越高的得分表明更年期症状越严重［34］，结果显示中草药的运用具有明显的改善作用；KPS 评分一种在临床上用于评价恶性肿瘤患者身体功能状态常用的工具，KPS 评分从60～100 不等的癌症患者通常被认为适合接受标准癌症治疗或参加临床试验等，提示机体可接受某些治疗同时伴随的某些不良反应及副作用［35］，而中草药的运用可以提高患者的KPS 的评分，从而增强患者身体功能状态；同时中草药的运用也可以降低中医临床症状积分，对症治疗缓解患者不同症状。中草药值得在临床上广泛使用，鉴于其良好的临床治疗疗效；在提高肿瘤患者的生活质量和健康水平方面，有着毋庸置疑的作用。但中草药对肿瘤标志物CEA、乳腺癌的特异性标志物CA153、性激素FSH 和E2 没有明显的调节作用；而程晓金［36］、杜可新［37］等的研究表明中草药可以起到降低肿瘤标志物的作用；霍超越［38］、李兆萍［39］、张莉［40］研究表明中草药可以有效调节性激素水平；导致这一结果可能与纳入文献较少、样本量偏少有密切的关系。

本研究存在以下局限及不足之处：（1）该研究纳入的12 项RCT 所纳入的总样本量较少，涉及710例患者；（2）部分结局指标纳入的文献较少，如FSH、E2，可能导致最终结局的不同；（3）部分所纳入的部分文献在方法学上可能存在研究设计缺陷，尤其发生在对盲法的使用上。

结论尚需纳入更高质量、大样本的RCT 加以论证，在乳腺癌术后内分泌治疗过程中联合中草药，观察干预对子宫内膜增厚的影响，为内分泌治疗过程中更好地预防子宫内膜增厚提供循证医学支持。

作者贡献度说明：

潘元灿、陈栋：负责文章构思与撰写论文；王玥、陈星和卢泰成：收集与该研究内容相关的文献并完成筛选工作；马婷婷、张怡：对文章进行统计分析；王笑民：负责文章构思和最终的审核工作。

所有作者声明不存在利益冲突关系。