静脉输注艾司氯胺酮对剖宫产术后镇痛及产后抗抑郁效果的影响

2023-10-11孙山苏徐志新

海南医学院学报 2023年18期

孙山苏，徐志新，孙虎

（海南医学院第二附属医院，海南海口571000）

剖宫产是妇产科最常见的外科手术，对产妇进行有效的疼痛管理对减少产妇应激反应、促进产妇术后恢复至关重要。产后抑郁（PPD）是围产期精神疾病的常见类型，其发生高危时间段在分娩后的前六个月［1］，未经治疗的PPD 会导致母亲极度悲伤和焦虑，阻止母亲与婴儿建立联系或母乳喂养婴儿。研究表明剖宫产术后产后抑郁症风险增加63%，而剖宫产术后的急性疼痛可能发展为持续性疼痛，导致孕妇更多地使用阿片类药物，延迟术后功能恢复，增加产后抑郁症的风险［2］。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂氯胺酮在提供镇痛的同时，还作为新型抗抑郁药在抗抑郁治疗中产生快速起效的抗抑郁作用［19，20］。艾司氯胺酮作为氯胺酮的右旋体，同样具有镇痛及抗抑郁的作用［21］，并且不良反应较氯胺酮少。但关于剖宫产术中使用艾司氯胺酮报道较少。本研究探讨静脉输注不同剂量艾司氯胺酮对剖宫产术后镇痛及产后抑郁效果的影响。

1 材料与方法

1.1 一般资料

本研究通过海南医学院第二附属医院伦理委员会批准，编号LW2021020。选取2020 年11 月20日～2022 年1 月30 日，在海南医学院第二附属医院行腰硬联合麻醉下剖宫产手术的产妇435 例，ASA分级 I-II 级，单胎足月待产，年龄20～41 岁。排除标准：腰硬联合麻醉禁忌症，精神疾病及慢性疼痛病史，严重内科合并症，医患合作困难。剔除标准：局部麻醉药过敏和麻醉效果不理想者，阻滞平面超过T6，BMI≥40 kg／m2，改变麻醉方式，后期失访者。经术前访视和EPDS 评分量表评估，EPDS 评分量表是产后抑郁最简单、最可靠的筛查工具之一，9/10 分显示产妇有抑郁状态，得分高于12/13 的产妇很可能患有产后抑郁，筛选符合纳入标准产妇并告知其及家属并签署知情同意书。采用随机数字表法分为3 组：HE 组（0.4 mg/kg 艾司氯胺酮）；LE 组（0.2 mg/kg 艾司氯胺酮）；C 组（生理盐水）。三组一般资料比较无显著性差异（P>0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

产妇进入手术室后进行常规的心电监护。常规摆放体位、消毒、铺巾，选择L3-4 间隙穿刺，蛛网膜下腔回抽脑脊液流畅注射0.5% 罗哌卡因2.5 mL，硬膜外腔向头端置管5 cm，麻醉完成后立即垫高产妇右臀预防仰卧位低血压综合症。控制麻醉平面不超过T6。术中收缩压<90 mmHg 或低于基础血压20%静注重酒石酸去甲肾上腺素注射液4～8 μg，心率低于50 次/分静注阿托品0.3～0.5 mg。胎儿娩出后5 min，将艾司氯胺酮按公斤/体重溶于40 mL 的生理盐水，以60 mL/h 的速度持续静脉泵注40 min 的试验药物或生理盐水。对照组泵注生理盐水。手术结束后给予产妇病人自控镇痛，剂量：舒芬太尼2.5 μg/kg+昂丹司琼8 mg+生理盐水共100 mL，背景剂量2 mL/h，病人自控镇痛0.5 mL/次，锁定时间15 min，并告知患者如何正确使用镇痛泵。

1.3 观察指标

主要观察指标为24 h 内T0’、T1’、T2’、T3’、T4’的VAS 评分、Ramsay 镇静评分及舒芬太尼消耗量，次要观察指标为EPDS 评分，所有产妇使用爱丁堡产后抑郁量表（EPDS）评估术前1 d，随访术后1 d，术后3 d、1 周（电话随访）及6 周（电话随访）的评分。术中记录入室（T0），切皮（T1），开始泵注（T2），泵注10 min（T3），泵注20 min（T4），泵注结束（T5），手术结束（T6）的MAP 和HR 以及离室的不良反应。术后随访时观察并记录不良反应发生情况。本研究使用EPDS 量表评分≥9 分为产后抑郁阳性筛查指标。

1.4 统计学处理

采用SPSS23.0 软件进行数据统计分析。计量资料采用均数±标准差（±s）或中位数（最大值和最小值）表示，VAS 评分、舒芬太尼消耗量、EPDS评分用多因素重复测量方差分析，计数资料以百分数表示，采用卡方检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组MAP、HR 比较

三组产妇术中MAP、HR 各时点的组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1、2。

表1 三组产妇MAP 比较（mmHg，±s）Tab 1 Comparison of maternal MAP in the three groups（mmHg，±s）

分组HE 组LE 组C 组n 135 135 141 FP入室（T0）88.73±9.20 89.74±10.10 89.50±9.40 0.408 0.665切皮（T1）77.36±10.60 78.34±10.20 79.41±11.00 1.252 0.287开始泵注（T2）75.99±9.90 77.07±9.50 78.56±12.20 1.984 0.319泵注10 min（T3）78.78±9.80 78.30±9.30 78.30±10.70 0.101 0.904泵注20 min（T4）80.43±8.90 78.82±9.40 78.40±10.80 1.617 0.200泵注结束（T5）83.13±8.90 81.61±9.20 81.22±11.40 1.378 0.253手术结束（T6）86.73±9.30 86.47±8.60 84.48±13.20 1.811 0.165

表2 三组产妇HR 比较（次/分，±s）Tab 2 Comparison of maternal HR in the three groups （times/min，±s）

分组n HE 组LE 组C 组135 135 141 FP入室（T0）89.52±11.00 88.59±11.20 90.30±10.90 0.815 0.443切皮（T1）80.33±14.10 81.19±12.50 80.42±13.20 0.171 0.834开始泵注（T2）83.10±11.50 82.61±11.50 83.13±11.10 0.090 0.914泵注10 min（T3）85.02±10.30 84.47±10.10 83.58±9.80 0.696 0.499泵注20 min（T4）85.73±10.20 84.55±11.80 83.70±8.90 1.297 0.276泵注结束（T5）84.10±9.10 83.73±9.20 82.39±9.50 1.273 0.281手术结束（T6）82.90±9.40 82.50±9.90 80.80±9.10 1.623 0.199

2.2 三组VAS 评分及舒芬太尼消耗量比较

与C 组比较，HE 组和LE 组的VAS 评分、舒芬太尼消耗量降低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3 和表4。

表3 三组产妇VAS 评分比较（分，±s）Tab 3 Comparison of maternal VAS scores in the three groups（scores，±s）

注：与C 组比较。*P<0.05，#P<0.05。

术后24 h（T4’）2.85±0.90*2.87±0.80#3.45±1.00 18.090 0.000组别HE 组LE 组C 组n 135 135 141 FP术后2 h（T0’）2.47±1.10*2.55±0.90#3.00±1.20 9.655 0.000术后4 h（T1’）2.88±0.90*2.85±0.90#3.26±1.10 7.650 0.001术后8 h（T2’）2.99±1.00*3.07±1.00#3.70±1.30 18.731 0.000术后12 h（T3’）2.93±0.90*3.01±1.20#3.48±1.40 10.156 0.000

表4 三组产妇舒芬太尼消耗量比较（μg，±s）Tab 4 Comparison of maternal sufentanil consumption in the three groups（μg，±s）

注：与C 组比较。*P<0.05，#P<0.05。

术后24 h（T4’）83.37±13.10*83.97±13.50#88.93±13.90 6.857 0.001分组HE 组LE 组C 组n 135 135 141 FP术后2 h（T0’）6.97±1.10*7.18±1.20#7.81±1.60 14.742 0.000术后4 h（T1’）14.18±2.30*14.32±2.40#15.60±3.10 11.969 0.000术后8 h（T2’）28.21±4.20*28.34±4.90#30.56±5.10 10.316 0.000术后12 h（T3’）42.36±6.40*42.53±6.80#45.58±7.40 9.113 0.000

2.3 三组EPDS 评分比较

与C 组相比，术后1 d EPDS 评分HE 组与LE组较低（P<0.05），术后3 d HE 组与LE 组EPDS 评分较低（P<0.05）；术后1 周及6 周三组的EPDS 评分无统计学意义（P>0.05）。见表5。

表5 三组EPDS 评分比较（分，±s）Tab 5 Comparison of EPDS scores in the three groups（points，±s）

注：与C 组比较，*P<0.05，#P<0.05。

术后6 周6.0±2.3 5.6±2.5 6.0±3.2 1.238 0.291分组HE 组LE 组C 组n 135 135 141 FP术前1 天6.4±3.0 6.1±3.0 6.0±2.8 0.79 0.453术后1 天4.7±2.5*4.5±2.3#5.9±2.6 13.146 0.001术后3 天4.9±2.9*4.8±2.5#5.8±2.9 4.64 0.01术后1 周5.6±2.6 5.2±2.9 5.8±3.2 1.63 0.198

2.4 三组产妇不良反应比较

三组产妇离室时恶心呕吐的发生率差异无统计学意义（P>0.05）；与C 组相比，HE 组和LE 组头晕、复视的发生率较高（P<0.05）；HE 组幻觉发生率较高，但三组差异无统计学意义（P>0.05）。三组产妇术后随访未出现幻觉、嗜睡、瘙痒不良反应，三组头晕、恶心呕吐、复视发生率差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

表6 三组产妇不良反应比较（%）Tab 6 Comparison of maternal adverse reactions in the three groups（%）

3 讨论

剖宫产术后疼痛控制不佳会导致产妇出现持续性疼痛，甚至有发展成术后慢性疼痛的风险，组织损伤引发的伤害性刺激导致中枢敏化及痛觉过敏，即停止伤害性刺激后，机体仍然存在疼痛感知并将其放大［3］，通过围手术期给予镇痛和抗痛觉过敏等药物或术后持续性适量使用阿片类药物可达到缓解组织损伤引起的持续性疼痛的作用。剖宫产术后疼痛与产后抑郁有着密不可分的关系［4］。大多数药物只能单独缓解剖宫产术后疼痛或减轻抑郁症状，能同时缓解疼痛和PPD 的药物很少，氯胺酮作为NMDA 受体拮抗剂可以阻止并逆转中枢敏化，降低阿片类药物耐受并同时具有快速抗抑郁作用［5］。艾司氯胺酮是氯胺酮右旋体，抗抑郁机制与氯胺酮相似，且对NMDA 受体的亲和力与氯胺酮相比较更高，其效力约为2～4 倍［6］，对阿片的μ-受体和κ-受体的作用亦为R（-）氯胺酮的2～4 倍［7］。因此艾司氯胺酮产生麻醉和镇痛作用所需的剂量更低，效能高而副作用较小。目前关于艾司氯胺酮镇痛作用的研究主要针对全身麻醉患者，研究表明［22-24］全身麻醉中使用艾司氯胺酮具有更好的术后疼痛作用，能减少吗啡的用量，但相比较国内外有关艾司氯胺酮在剖宫产手术应用研究较少。最近有研究表明［25］，给予67 名难治性抑郁症（TRD）患者鼻内给药右旋氯胺酮28、56 或84 mg 可产生强有力、快速的抗抑郁效果，安全性与静脉注射氯胺酮0.5 mg/kg 的安全性相当。此外还有研究表明［26］，难治性抑郁症患者接受静脉注射艾司氯胺酮 0.20 mg/kg 或0.40 mg/kg（超过40 min），在24 h 内有快速抗抑郁作用，表明了在短时间内连续静脉注射艾司氯胺酮有快速抗抑郁作用，结合以上本文选择静脉输注艾司氯胺酮（0.20 或0.40 mg/kg）的方式来评估比较其对剖宫产术后镇痛及产后抗抑郁效果的影响，且为避免艾司氯胺酮对胎儿直接影响，试验设计在胎儿娩出断脐后泵注。

本研究结果表明，与C 组相比，HE、LE 两组VAS 评分和舒芬太尼消耗量减少，且HE 组更少，提示术中使用艾司氯胺酮能减轻24 h 内剖宫产术后疼痛，并且高剂量HE 组镇痛效果更好。艾司氯胺酮减轻术后疼痛与氯胺酮抑制内脏疼痛致敏有关［8］，（1）艾司氯胺酮减少了NMDA 受体相关损伤引起的直接和转移性躯体疼痛［9］，C 纤维伤害感受器的激活在脊髓神经元中引起NMDA 受体介导的中枢高兴奋状态产生伤害性疼痛和痛觉过敏；（2）艾司氯胺酮可能降低外周和中枢内脏NMDA 和非NMDA 受体相关的伤害感受，并增强疼痛抑制系统，如单胺能系统［10］；（3）艾司氯胺酮能对具有疼痛感知、疼痛记忆或疼痛抑制功能的大脑区域产生直接影响［11］。由于艾司氯胺酮的静脉输注即时半衰期小于2 h［12］，这可能与药物的抗痛觉过敏特性一致，而不是简单的增加镇痛作用。产前抑郁症是产后抑郁症的一个危险因素，Underwood 等［13］研究显示大约39%的产前抑郁症患者会发展为产后抑郁症，因此，术前1 天对所有受试产妇的EPDS 评分进行评估，结果显示术前1 d HE、LE、C 三组间EPDS评分差异无统计学意义，保证三组具有可比性。与C 组相比，术后1 d 和3 d HE 和LE 组的EPDS 评分低。提示剖宫产术中连续静脉输注艾司氯胺酮在短期内有快速抗抑郁效果。艾司氯胺酮抗抑郁机制与可选择性拮抗含有NMDA 受体亚单位2B（NR2B）的NMDA 受体亚型有关，其可以介导真核细胞延伸因子2 激酶的磷酸化以及抑制脑源性神经营养因子翻译，且脑源性神经营养因子及其受体原肌球蛋白受体激酶B 的表达增加与艾司氯胺酮抗抑郁活性有关［18］。

本研究结果显示，与C 组相比，HE 和LE 组MAP、HR 较高，这与艾司氯胺酮的中枢拟交感作用有关［14］，其可兴奋交感中枢，增加内源性儿茶酚胺释放，导致血压升高和心率增快，但三组间的血流动力学没有显著差异，提示通过静脉输注0.20 mg/kg 或0.40 mg/kg 艾司氯胺酮对产妇血流动力学影响较小。部分产妇在术中使用艾司氯胺酮后出现头晕、恶心呕吐、复视、幻觉不良反应，与C 组相比，HE 组和LE 组发生率高，但这些不良反应持续时间短，产妇离开麻醉复苏室（PACU）时无明显不良反应。氯胺酮静脉注射后通常会引起明显的精神症状，如分离症状、幻觉等［15］，与氯胺酮相比艾司氯胺酮具有更少的精神副作用且消失时间短，这与观察到的结果一致。研究表明艾司氯胺酮的精神副作用的发生率比氯胺酮低［16］，另有文献表明艾司氯胺酮不会降低产妇的母乳喂养能力或母乳喂养持续时间［17］。因此，与氯胺酮相比，在相同剂量下或更小剂量下，艾司氯胺酮更适用于剖宫产手术。

综上所述，（1）剖宫产术中静脉输注艾司氯胺酮能增强术后舒芬太尼静脉镇痛效果，减少阿片类药物使用剂量，且艾司氯胺酮0.4 mg/kg 镇痛效果优于0.2 mg/kg 剂量组；（2）剖宫产术中静脉泵注艾司氯胺酮能改善产妇术后1 天、术后3 天的EPDS 评分，且艾司氯胺酮0.2 mg/kg 剂量组不良反应少，耐受性更好；（3）关于剖宫产术中静脉输注艾司氯胺酮对产妇术后长期抗抑郁的效果，还需进一步观察。

作者贡献度说明：

孙山苏：设计实验、采集数据、统计分析、分析/解释数据、文章撰写；徐志新：设计实验、对文章的知识性内容作批判性审阅、工作支持；孙虎：设计实验、统计分析、获取研究经费、行政、技术或材料支持、指导、支持性贡献。

所有作者声明不存在利益冲突关系。