双合汤联合甲氨蝶呤治疗痰瘀痹阻证类风湿关节炎临床疗效观察

王 红，刘振华，刘小静，王澎澎，李 阳，赵志勇

（中国人民解放军陆军第八十二集团军医院 中医康复理疗科，河北 保定 071000）

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）是一种慢性自身免疫性疾病，其发病与遗传、环境、感染、内分泌失调等因素有关，临床以手、足小关节病变为主，主要表现为关节的对称性、侵袭性、多发性的关节炎症反应，严重者可导致关节外器官受累，若不能得到及时治疗，可导致关节畸形甚至功能丧失，严重影响患者生活质量和心理状态[1]。中医认为正虚是RA 内因，外邪则为外因，风寒湿邪侵袭，血气凝结导致津液停聚，变生痰饮，痰瘀内阻，内外合邪而致痹。痰瘀贯穿RA 病程始终，即是RA 致病因素也是其病理产物，痰浊与淤血胶着，导致痹而不通，不通则痛，因此活血通络、化痰散结、清热解毒是治疗痰瘀痹阻证类风湿关节炎的关键[2]。双合汤由多味中药熬制而成，具有化瘀化痰、通络止痛、化瘀散血等功效。研究发现，双合汤治疗痰瘀痹阻证类风湿关节炎具有良好疗效[3]。此外，双合汤联合针灸可有效减轻痰瘀痹阻证类风湿关节炎患者临床症状，且复发率显著降低[4]。研究表明，附子汤加味联合甲氨蝶呤可改善寒湿痹阻证类风湿关节炎患者临床症状，减轻炎症反应[5]。基于以上研究，本研究探讨双合汤联合甲氨蝶呤对痰瘀痹阻证类风湿关节炎患者的临床症状、炎症反应、氧化应激反应以及凝血功能的影响。

1 资料和方法

1.1 一般资料

将中国人民解放军陆军第八十二集团军医院自2021 年1 月至2022 年5 月收治的98 例痰瘀痹阻证类风湿关节炎患者分为对照组和观察组，每组49 例患者。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料比较（x±s，n = 49）Tab.1 Comparison of general data of patients（x±s，n = 49）

1.2 纳入标准

①西医诊断符合ACR/EULAR 对RA 的分类标准[6]，即晨僵≥1 h/d，病程≥6 周，关节肿胀数≥3个，血清类风湿因子阳性；②中医诊断标准符合《类风湿关节炎病证结合诊疗指南》[7]中关于痰瘀痹阻证RA 的标准；③患者3 个月内未接受慢性抗风湿药治疗；④患者签署知情同意书。

1.3 排除标准

①存在关节畸形者；②患有自身免疫性疾病者；③合并心、肝、肾等重要脏器疾病者；④其他证型类风湿关节炎患者。

1.4 治疗方法

对照组患者口服甲氨蝶呤片（通化茂祥制药有限公司，国药准字：H22022674，规格：2.5 mg*16 片），每次10 mg，1 次/周，连续治疗8 周；观察组患者在对照组患者给药的基础上，服用双合汤，每日服用1剂，分2 次服用。双合汤由桃仁8 g，当归17 g，红花10 g，甘草12 g，生地黄10 g，陈皮8 g，茯苓10 g，白芥子14 g，白芍8 g 常规煎煮而成，连续治疗8 周。两组患者治疗期间未出现病例脱落现象。

1.5 观察指标

（1）中医证候积分：通过对治疗前后患者关节晨僵、关节肿胀、关节压痛、屈伸不利、关节发热进行评分，每项0 ～ 6 分，评分越高症状越严重。（2）两组患者疗效评定：显效：晨僵、关节疼痛等临床症状基本消失，中医证候积分减少＞70%；有效：晨僵、关节疼痛等临床症状好转，中医证候积分减少处于30%至70%之间；无效：晨僵、关节疼痛等临床症状无好转，甚至加重，中医证候积分减少≤30%。总有效率= （显效例数+有效例数）/总例数×100%。（3）记录治疗前和治疗8 周后患者的晨僵时间、压痛关节数及关节肿胀数。（4）关节肿胀指数和关节疼痛指数分为四级，0 级：关节无肿胀（关节无痛）记为0 分；Ⅰ级：关节轻度肿胀但未超过关节附件骨突出部（不活动时无痛或轻度疼痛）记为2 分；Ⅱ级：关节明显肿胀，与关节附件骨突出部齐平（不活动时关节疼痛，活动时加重）记为4 分；Ⅲ级：关节明显肿胀，超出关节附件骨突出部（不活动时关节剧烈疼痛），记为6 分。关节肿胀指数=关节肿胀总积分/肿胀关节数。关节疼痛指数=关节疼痛积分总和/关节疼痛数。（5）氧化应激因子和炎症因子水平：采集患者晨起空腹静脉血5 mL，ELISA 法检测患者血清中白介素10（IL-10）、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平。同时检测脂质过氧化物（LPO）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和总抗氧化能力（TAOC）水平。（6）凝血功能评价：全自动血细胞分析仪检测患者血清中血小板（PLT）水平，ELISA 法测定患者血清中血小板激活因子（PAF）和PAF-乙酰水解酶（PAF-AH）水平。

1.6 统计学方法

用SPSS 22.0 进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验。计数资料用例与百分数［n（%）］表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者中医证候积分比较

治疗后，对照组和观察组中医证候积分均降低（P＜0.05）；以观察组更明显（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者中医证候积分比较（分，x±s，n = 49）Tab.2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（score，x±s，n = 49）

2.2 两组患者临床疗效比较

观察组患者临床疗效（总有效率）高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者临床疗效比较[n（%），n = 49]Tab.3 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n（%），n = 49]

2.3 两组患者一般症状比较

治疗后，对照组和观察组患者晨僵时间缩短，压痛关节数和肿胀关节数减少（P＜0.05）；以观察组更明显（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者关节晨僵时间、压痛关节数和肿胀关节数比较（x±s，n = 49）Tab.4 Comparison of morning joint stiffness time, number of tender joints and number of swollen joints betweenn two groups（ x±s，n = 49）

2.4 两组患者关节疼痛指数和肿胀指数比较

治疗后，两组患者关节疼痛指数和肿胀指数均较治疗前降低（P＜0.05）；以观察组更明显（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者关节疼痛指数和肿胀指数比较（分，x±s，n = 49）Tab.5 Comparison of joint pain index and swelling index between the two groups（score，x±s，n = 49）

2.5 两组患者氧化应激指标比较

治疗后，两组患者血清中MDA 和LPO水平降低，SOD 和TAOC 水平升高（P＜0.05）；以观察组更明显（P＜0.05）。见表6。

表6 两组患者血清氧化应激指标比较（x±s，n = 49）Tab.6 Comparison of serum oxidative stress indexes between the two groups（x±s，n = 49）

2.6 两组患者炎症因子水平比较

治疗后，两组患者血清中IL-10 水平升高，TNF-α 和IL-6 水平降低（P＜0.05）；以观察组更明显（P＜0.05）。见表7。

表7 两组患者炎症因子水平比较（pg/mL，x±s，n = 49）Tab.7 Comparison of the levels of inflammatory cytokines between the two groups（pg/mL，x±s，n = 49）

2.7 两组患者凝血功能指标比较

治疗后，两组患者PAF 和PLT 水平降低，PAFAH 增加（P＜0.05），以观察组改变更明显（P＜0.05）。见表8。

表8 两组患者凝血功能指标比较（x±s，n = 49）Tab.8 Comparison of coagulation function indexes between the two groups（x±s，n = 49）

3 讨论

双合汤联合甲氨蝶呤治疗后，痰瘀痹阻证类风湿关节炎患者中医证候积分降低，关节晨僵时间缩短，压痛关节数和肿胀关节数减少，关节疼痛指数和肿胀指数均降低，说明双合汤联合甲氨蝶呤对痰瘀痹阻证类风湿关节炎患者具有良好临床疗效，可减轻患者临床症状。考虑其原因可能是双合汤中生地黄生津养血，为患者补充元气，桃仁、红花通过祛除浊气、活血化瘀使患者经络通畅，白芍、陈皮和茯苓祛湿降噪、健脾益气、调和脏腑功能、化痰祛瘀，从而使经络气机顺畅，以达到缓解疼痛、僵硬的目的。

炎性反应贯穿整个类风湿关节炎发生发展过程，IL-6 和TNF-α 是类风湿性关节炎骨病变中关键的促炎细胞因子[8]，抗炎因子（IL-4、IL-10）发挥抗炎作用[9]。研究结果显示，双合汤联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎患者后，患者血清中IL-6 和TNF-α 水平降低，IL-10 水平升高。由此可见，双合汤联合甲氨蝶呤可减轻类风湿关节炎患者炎症反应。

既往研究发现，类风湿关节炎患者氧化-抗氧化平衡与疾病活动程度存在密切相关性[10]。研究结果显示，双合汤联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎患者后，患者血清中MDA 和LPO 水平降低，SOD 和TAOC 水平升高。由此可见，双合汤联合甲氨蝶呤可降低类风湿关节炎患者氧化应激反应。可能由于双合汤降低促炎因子的合成与释放，而促进抗炎因子的表达，炎症因子水平的变化影响了氧化应激反应。此外，双合汤可能通过调节氧化-抗氧化系统平衡降低氧化应激反应。

痰瘀痹阻证类风湿关节炎患者常继发性导致凝血纤溶系统功能失调，PLT 可促进血液凝固。PAF是发生血瘀的催化剂，PAF-AH 是血管特异性炎症酶，PAF-AH 与PAF 之间的动态平衡是维持PAF 正常活性的基础。研究结果显示，双合汤联合甲氨蝶呤可降低类风湿关节炎患者PAF 和PLT 水平，而PAF-AH 升高，由此可见双合汤联合甲氨蝶呤可改善患者血瘀状态，预防血栓形成。可能是因为双合汤中桃仁祛血化瘀，红花行气活血，当归补血通经络，生地黄可生津养血，以上中药配伍可促进痰瘀痹阻证类风湿关节炎患者淤血消散，防止血液凝固。

4 结论

双合汤联合甲氨蝶呤可有效减轻痰瘀痹阻证类风湿关节炎患者临床症状，减轻炎症反应和氧化应激反应，改善患者血瘀状态，预防血栓形成。提示临床上治疗痰瘀痹阻证类风湿关节炎应该以活血化瘀、清热解毒、祛风除湿为治疗原则，为临床治疗痰瘀痹阻证类风湿关节炎提供一种新的研究思路。但本实验中研究对象较少，后续将增大样本数量，探讨双合汤在痰瘀痹阻证类风湿关节炎中的用药安全性，并将观察双合汤联合甲氨蝶呤对痰瘀痹阻证类风湿关节炎患者长期（6 个月或1 年）疗效的影响。